超滤在危重患者肾脏替代治疗中的应用

Key points

净超滤率应根据患者体重( ml/kg/h )而不是绝对容量( ml/h )而定

在急性肾损伤和肾衰竭的危重症患者中的流行病学研究表明，与中等净超滤率相比，过高和过低净超滤率( UFNET rate )与死亡率增加有关

在超滤期间，透析中的低血压在间歇性血液透析和连续肾脏替代治疗中都很常见

在超滤期间，应仔细关注患者的血流动力学，并经常评估终末器官灌注和功能

需要随机临床试验来确定与缓慢或较快的净超滤率相比，中等净超滤率是否与改善患者预后有关

需要进一步的研究来探讨冷却透析液、钠建模、远端缺血预处理和被动透析中运动等干预措施在危重症患者超滤过程中器官保护的可行性和有效性

摘要

在重症少尿性急性肾损伤患者的治疗中，液体超负荷的管理是最具挑战性的问题之一。各种临床实践指南均支持在肾替代治疗中使用超滤去除液体。然而，超滤也有相当大的风险。来自观察性研究的新证据表明，在持续肾脏替代治疗中，缓慢和快速的净液体排出率(即净超滤(UFNET))与中等的超滤率相比，均与死亡率增加有关。此外，高净超滤UFNET与心律失常的风险增加有关。对接受间歇血液透析治疗的肾衰竭患者的实验研究表明，高净超滤UFNET也与心脏、大脑、肾脏和肠道的缺血损伤的发生率有关。在密切监测患者血流动力学和体液平衡的情况下，应根据患者体重(毫升/公斤/小时)开具UFNET处方。透析液冷却和钠模拟可以防止间歇性血液透析的肾衰竭患者的血流动力学不稳定，并促进大量液体的排出。但是，在接受持续肾脏替代治疗的危重患者中，这种策略对器官损伤的影响研究较少。需要进行随机试验，以验证中度净超滤率UFNET是否与降低血流动力学不稳定、器官损伤和改善预后相关。  超滤，定义为肾脏替代疗法(KRT)期间的液体清除，自70多年前血液透析开始以来，一直用于治疗急性肾损伤(AKI)和液体超负荷的患者。在危重患者中，一些观察性研究表明，液体超负荷与发病率和死亡率的增加独立相关，而体外液体清除与死亡率降低相关。

从概念上讲，体液超负荷可定义为患者在等容状态下总容积的绝对增加或细胞外容积百分比的相对增加。然而，为了操作和流行病学的目的，液体超负荷被定义为总液体摄入量减去总液体输出的正值。在一些研究中，液体超载被表示为入院时患者体重的百分比。虽然以入院时体重的百分比表示的液体过负荷不能解释患者发病前的容量状态或体重，因为这两者都可能受到潜在疾病(如败血症或心力衰竭)的影响，但液体超负荷已被广泛证实用于预测重症成人和儿童的死亡风险。根据这一定义，超过三分之二患有AKI的危重成人在KRT开始时已存在液体超负荷。尽管进行了液体清除，但该人群的死亡率仍保持在40%左右。

利尿剂常用于治疗少尿型AKI的液体超载。然而，当少尿持续且利尿剂治疗无效或患者出现危及生命的并发症(如肺水肿或严重低氧血症)时，临床医生通常会启动超滤进行容量管理。这一做法得到了国际指南的支持，指南建议在体液、溶质和电解质发生危及生命的变化时，紧急启动KRT和超滤。在急性肾损伤的危重儿童中，超滤常用于防止液体超载的发展或恶化，并使患者能够接受药物、血制品和营养相关的容量变化。然而，超滤的许多方面，如最佳速率、启动和停止的方式和时机尚不清楚，在临床实践中存在很大的差异。

在这篇综述中，我们描述了连续性KRT (CKRT)中超滤的机制、超滤对心血管生理的影响以及危重患者容量管理的原则。我们还讨论了在超滤过程中监测血管内容量的方法;危重患者中AKI或肾衰竭的液体平衡与预后、净超滤率与预后的关系;以及净超滤率和器官功能障碍之间的潜在机制。最后，我们强调了不确定性的领域和对未来研究的建议。

超滤机制

体外超滤是指在静水压力梯度下，无细胞和胶体的血浆通过生物合成的半透膜，清除低于半透膜截点的水、电解质、小溶质(氨基酸、代谢产物和水溶性维生素)和小蛋白质。在重症监护病房(ICU)，对于少尿性AKI的危重患者(或非少尿AKI患者，如果尿量不足以防止液体过负荷)、肾衰竭伴有液体负荷过重的患者，超滤可以间断、连续、单独或联合KRT进行。超滤的目标应该是要么去除水和盐以纠正细胞外液超载(超滤)，要么清除中大分子(血液滤过或血液透析)，需要补充液体以维持患者的等容状态。单独进行超滤时，血浆流经血液过滤膜，通过对流主动清除液体、被动清除溶质，因此，所产生的超滤液与血浆相比几乎是等渗的。虽然由于Gibbs-Donnan效应，超滤液和血浆的钠浓度之间存在细微差异。它们在单纯超滤过程中可以忽略不计，对血钠浓度无明显影响。然而，当超滤作为血液过滤的一部分进行时，溶质和液体被大量清除。在本质上是血浆交换的过程中，超滤液被部分或完全替换为含有部分(电解质)但不是全部溶质(尿素和肌酐)的液体，从而导致血浆某些溶质的浓度降低(框1)。

在本综述中，我们使用UFNET来表示在各种形式CKRT过程中，减去用于透析的液体量后，从患者体内排出的净细胞外液的量。输注液体主要是晶体液。晶体液的电解质成分接近细胞外液。然而，在间歇性血液透析期间，超滤量相当于机器设定的UFNET。使用CKRT进行超滤时，将双腔中心静脉导管插入大静脉，如上腔静脉、下腔静脉、髂外静脉或髂总静脉。从静脉端引流的血液通过体外循环，经过超滤后返回患者体内(图1)。基于滤器特性、生物系统，影响超滤的三个决定因素:跨膜压力(TMP)、过滤系数(KUF)和血浆胶体渗透压。

跨膜压

在透析过程中，当静水压力迫使液体通过半透膜时，就会发生超滤，中空纤维膜内的血液侧和膜外的透析液侧之间产生静水压力梯度。这种被称为跨模压TMP的压力梯度是由Starling力决定的，是由血液侧的流体静水压、超滤液侧的流体静水压、和血浆胶体渗透压决定。在体外循环中，这种压力梯度由滤器前血泵和超滤泵产生，前者产生静水压力，静水压力由于流出管路中血液流动的阻力而增加，后者在超滤室中产生负压(图2a,b)。TMP由下式21表示:

其中PPRE为滤器前压，POUT为滤器后压，PEFF为废液管路压力。

TMP与超滤速率及产生的超滤液量有关，在TMP一定范围内，超滤速率与TMP存在线性关系。超过这个范围，超滤速率趋于平稳，这是因为血浆蛋白在滤器半透膜上附着而形成的边界层(也称为伪膜)增加了膜的厚度。这种现象，也被称为浓度极化，这时需要较高的TMP来维持超滤速率，也会使溶质清除率下降。临床上，TMP经常被用来排除超滤报警。通常，在流出压力正常的情况下，TMP的逐渐增加表明膜孔堵塞导致滤器阻力的问题。这一问题通常发生在超滤率较高的情况下，半透膜上的孔隙迅速饱和，导致滤器的效率下降。降低超滤率(这会降低血液滤过总量)，或每24-48小时更换一次滤器，或改用连续血液透析，通常能最大限度地减少滤器堵塞。在持续血液透析过程中，TMP的突然上升很可能是由于滤器内的单个纤维的凝血，而不是滤器堵塞。通过检查滤器的压降，可以区分凝血和堵塞。通常情况下，凝血与滤器前流入压力传感器和滤器后流出压力传感器之间的压力差增加有关，凝血时TMP的增加可以保持恒定的超滤速率。相比之下，堵塞不会导致滤器内部流动阻力的改变，因此与整个滤器的压降无关。

高TMP，加上高静脉回流压力，提示静脉回流受阻。这一问题可能是由于导管尖端的末端形成血凝块或导管尖端与血管壁相贴而引起的，可能需要重新定位或更换透析导管。降低总滤过率或使用抗凝药物进行持续性血液透析，可防止滤器堵塞或血栓形成。

滤过系数

超滤的第二个决定因素是KUF，它表示滤器膜单位压力和面积下对水的通透性。高KUF表明滤器膜的亲水通过性较高。KUF由下式表示:

式中，QUF为超滤率，TMP为跨膜压，A为膜面积。

由高分子聚合材料制成的非对称膜，滤过膜具有高渗透性(称为高通量)和生物相容性。然而，由于膜的堵塞，KUF会随着时间的推移而下降，并随着面积的增加而下降。在单纯的超滤过程中，溶质通过对流被流动的溶剂清除。因此，超滤液中的溶质浓度基本上等于膜的血液侧血浆中的水组分的浓度。然而，超滤液的溶质浓度也依赖于滤过系数，它是超滤液中特定溶质浓度除以血浆中溶质浓度的比值。滤过系数受溶质分子大小、电荷、蛋白质结合率以及膜孔大小和数量的影响。在单纯超滤过程中，超滤液主要由水和非蛋白的中小分子溶质通过膜进入超滤空间，而其他大分子(主要是蛋白质和细胞)被膜保留。虽然细胞因子和其他炎症介质通过对流去除，但这种去除在临床上并不重要，因为危重患者炎症介质的生成速率远远超过它们的清除速率。

血浆胶体渗透压   

超滤的第三个决定因素是血浆胶体渗透压，它降低TMP并减少超滤率。当血液通过滤器时，因为超滤，滤器内部发现血液浓缩，血浆蛋白变得更加浓缩，导致血腔室内的渗透压升高(图2a)。这一过程导致了反超滤(即液体从透析液侧进入血液侧)，与超滤相反。然而，渗透压只是反滤的一个很小组成部分，反滤主要是由跨膜的流体静压驱动的。这种反过滤现象在高通量膜上比低通量膜上更容易发生，因为高通量膜的渗透性更高。在连续性KRT中，添加前置换(即在血液到达滤器之前添加置换液)降低了渗透压，减少了反向过滤，同时也会降低溶质的浓度，因此，在恒定的血流速下会降低溶质清除率。

滤过分数   

滤过分数是指从血液中超滤出的液体占血液的百分比。0.30的滤过分数意味着通过滤器的血液中30%的液体被清除。0.25-0.30的滤过分数大约对应于过滤后的血细胞比值0.40 (REFS26,29)。较高的滤后红细胞压积往往会降低滤器的寿命，促进血栓形成。此外，高滤过产生的高渗透压，降低了超滤，而且血浆蛋白的吸附也加速了膜的结块，堵塞膜孔。滤过分数定义为超滤流速(QUF)与血浆流速(QP)之比，由下式表示

其中，qf为超滤率，QP为血浆流速。

QP的计算公式如下:

其中QB为血流量，Hct为红细胞压积，QrPRE为前置换流量

在临床实践中，通常可以通过增加血液流速(决定血浆流速)，或者连续静脉-静脉血液滤过治疗期间增加前置换，或者在连续静脉-静脉血液透析滤过、连续血液透析过程中降低超滤率，来保持滤过分数低于30%。

心血管生理学

超滤时，血液红的水分被清除出体外，此时，细胞内、细胞间隙的水分会流进血管内，导致血管再充盈。这个过程被称为血管或毛细血管再充盈。超滤过程中的血管再充盈不仅取决于超滤率，还取决于患者容量状况、血浆渗透压、毛细血管静水压和渗透压梯度由斯特林力、透析液钠浓度(持续血液透析或血液透析过滤期间)、输注胶体液或高渗溶液，个体的体型和毛细血管内皮屏障的性质。当超滤的速度高于血管再充盈的速度时，血管内容量的消耗超过了再充盈的容量，循环总量就会减少。因此，会出现低血容量，前负荷和心输出量降低，低血压和器官灌注减少。持续血液过滤，规定的超滤率通常超过毛细血管再充盈率，补液被用于防止血容量减少。在这种情况下，UFNET是连续血液过滤过程中总超滤率和补充液之间的差值。

然而，值得注意的是，UFNET的比率并不是循环血管内容量的唯一决定因素。血浆中溶质(如尿素)的清除也导致血浆渗透压降低，促使水分移向组织间或细胞内。有效容量减少，导致血压下降，而不依赖于UFNET。损害心血管储备的患者相关的因素，包括各种并发症(如心衰或糖尿病)和血管舒张性降低(如败血症或肾上腺功能不全)，也可能加剧血流动力学不稳定。

在ICU使用的所有KRT模式进行超滤时，都有低血压的报道。尽管临床医生经常使用CKRT治疗血流动力学不稳定的患者。但据报道，在治疗期间，有19-97%的患者出现低血压，这种巨大的差异可以用这些研究中透析中低血压的差异来解释。在接受间歇血液透析治疗的危重患者中，10-70%的患者出现低血压。UFNET本身对血流动力学不稳定的影响很难精确量化。然而，透析中低血压是危重患者死亡的独立预测因子。

使用超滤进行液体管理

在危重患者中，总体血容量状态和最佳UFNET取决于查体(例如组织水肿)、患者液体平衡(即总液体摄入量减去总液体流失)、体重、血流动力学(平均动脉压、心率、脉压或每搏量变化)，器官水肿的证据(如胸片上的肺水肿)和充分的灌注(如毛细血管再充盈)。其他非侵入性方法，如肺超声和生物阻抗，也可用于诊断和评估液体负荷的严重程度。在AKI少尿的危重患者中，超滤可与液体管理结合，以保持精确的液体平衡。使用超滤进行容量管理需要选择一种模式，如间歇性血液透析、间歇性KRT或CKRT。需要考虑到脱水的量;持续液体管理;血流动力学状态(即血压和是否需要升压药);脱水速率;患者对液体清除的反应;需要清除的溶质、电解质的纠正或控制尿毒症;以及特定机构中可用的资源。

 2019年，一项多国多中心调查报告称，超过70%的重症医生将CKRT作为危重患者超滤的首选模式。但是，因为各地血滤机器的配备、护理人员的培训和费用问题，以及缺乏证据表明使用CKRT治疗UFNET与改善预后相关，因此CKRT的使用存在很大的地区差异。但一项观察性研究发现，在危重患者的容量控制方面，CKRT优于间歇性血液透析，可能与连续性超滤超过24小时有关，但没有随机试验显示CKRT在容量管理方面的优势。尽管如此，CKRT具有很大的灵活性，能够支持溶质清除，调节电解质和酸碱平衡，以及液体管理。

值得注意的是，CKRT期间的UFNET率应根据患者体重(ml/kg/h)制定，类似于处方中溶质清除，而不是每小时毫升或绝对容积。使用非基于体重的超滤率方案可能会使患者暴露于高或低的超滤率。高UFNET率与透析低血压发生率高相关，而低UFNET率则使患者暴露于较长时间的液体超负荷。在CKRT治疗期间，1.01-1.75 ml/kg/h的中度UFNET率处方具有理论上的优势，与更高或更低的UFNET率相比，可能导致并发症发生率降低(表1)。

使用CKRT精确液体管理，必须了解每小时机器和患者的液体平衡。机器液体平衡计算为每小时通过机器注入的液体量(如置换液、透析液和抗凝剂)与每小时总出量的差值，患者液体平衡计算为每小时患者入量(如血液制品、药物和营养)和出量(如尿液、引流液和不显性失水)的差值。机器液体平衡和患者液体平衡可以确定每小时的整体净平衡量，可基于前一小时机器和患者液体平衡的差异来计算。

每小时设置并调整UFNET速率，以便在接下来的一小时或更长的一段时间(12-24小时)内达到预期的目标，机器-患者液体净平衡。为了精确调节，需要经常性评估机器-患者液体平衡。如果临床医生考虑了机器的输入和输出，没有考虑患者的入量(如静脉输液)和出量(如引流液），液体治疗是不充分的，患者可能面临液体超负荷或过多液体流失的风险。在上述的调查中，只有三分之一的重症监护医师报告在CKRT期间经常评估液体净平衡。为提高重症少尿性AKI患者液体管理护理质量，提出的措施包括:识别液体负荷≤20%的患者，及时启动CKRT，量化这些患者达到每日液体平衡目标的频率，以及将每日处方超滤液>80%作为质量指标。

血流动力学的稳定性通常决定了危重病人使用不饱和脂肪酸的比率，临床的谨慎是至关重要的。当清除液体时，临床医生应监测患者的血流动力学状态，如果有不耐受的迹象(如减少心排血量、心动过速或需要使用升压药维持平均动脉压)，则应减缓或暂停UFNET。有一些策略，包括透析液冷却到≤36°C和减缓UFNET的速率，可能有助于降低低血压和缺血性损伤的风险(框2)。一般而言，对于需要升压药维持的血流动力学不稳定的低血容量性休克(例如脓毒性休克或失血性休克)患者，在复苏阶段不应开始使用UFNET。在稳定和降级阶段，在仔细监测的情况下，使用低剂量稳定剂量血管加压药的患者可以以缓慢的速度开始使用UFNET。然而，在循环稳定和降级阶段，使用小剂量升压药物的患者可以在密切监测下，以缓慢的启动UFNET。

新的证据表明，在血流动力学不稳定的患者中，更快的UFNET率(CKRT期间>1.75 ml/kg/h)与死亡率增加相关。因此，我们建议危重患者在CKRT期间使用1.01-1.75 ml/kg/h的中度UFNET，直到随机试验证实更高的UFNET率的安全性。然而，对于一些患者来说，如那些有危及生命的严重左心室衰竭和/或伴有液体超负荷和难治性低氧血症的急性呼吸窘迫综合征的患者，短期内可能需要较高的UFNET率，应优先使用新的血管加压药或增加血管加压药剂量，以预防猝死。应用较高的UFNET率，必须以临床症状为指导，包括改善氧合、改善呼吸窘迫和体液平衡。

如果发生血流动力学不稳定或低血压，应暂时停止补液、镇静剂和新药物，并立即评估低血压的原因，是否增加镇静的剂量，使用新的镇静剂导致低血压，或出血引起的低血压，及败血症或肾上腺功能不全而引起的血管张力下降。如果低血压持续，根据可能的病因给予补液或血管加压药(BOX 3)。一旦患者血流动力学稳定，临床医生必须酌情决定重新启动清除液体的时间。

在接受长期间歇KRT治疗的危重患者中进行的一项小型随机试验发现，与37℃相比，将透析液温度降低至35℃与较少的透析中低血压事件和增加达到规定超滤目标相关。在接受CKRT治疗的危重患者中进行的另一项小型试验发现，在治疗前6小时内，将加热装置的温度从38°C降低到36°C与平均动脉压升高和儿茶酚胺需求降低相关。然而，研究发现超过6小时的血流动力学参数没有显著差异。总的来说，这些数据表明，使用透析液冷却或降低加热装置的温度可能会减少液体去除过程中的血流动力学不稳定性;然而，进一步的研究在危重患者的治疗需要CKRT来确认这种方法的安全性和有效性。

 另一项降低血液透析期间不良事件发生率的潜在策略是钠模型。在这种方法中，在间歇性血液透析期间使用较高钠浓度的透析液，并随着时间的推移逐渐降低钠浓度，以避免血浆渗透压突然降低。一项小型随机试验报道，钠模型可减少血液透析过程中的血流动力学不稳定。然而，其他研究没有发现这种联系。钠模拟在CKRT期间的影响仍未被探索，钠模拟是否会增加危重患者的总钠负荷也不清楚。

监测血容量

开发一种准确的血管内容量的临床评估方法是协助重症患者超滤期间血流动力学管理的关键目标。传统的血流动力学参数如血压、中心静脉压和肺动脉楔压对早期血容量变化并不敏感。一些动态参数如脉压变化、每搏量变化、下腔静脉塌陷率性和被动抬腿试验被用来预测容量反应(即预测低血压患者通过增加心输出量对容量有反应)，但这些参数存在缺陷。例如，脉压的变化和每搏量的变化要求病人进行机械通气，镇静，避免自发呼吸，及低潮气量。下腔静脉塌陷和被动抬腿试验是不可行的，因为不能在危重患者中持续进行。此外，这些参数还没有被证实能够预测这些患者在脱水过程中的血流动力学不稳定。

危重病人的容量状态和血流动力学之间的关系是不可预测的。血容量监测可减少肾衰竭患者透析中低血压的发生，但对急性肾损伤危重患者间歇性血液透析治疗后的低血压防治效果不佳。在血液透析治疗期间，门诊病人偶尔使用的其他技术，如红细胞压积监测，该方法用于确定脱水过程中血容量和氧饱和度的百分比变化，也未在危重患者中得到验证。

生物阻抗分析是一种非侵入性技术，通过放置在皮肤上的电极测量交流电通过人体的电抗和电阻，从而评估组织的电学特性。生物阻抗值可以绘制在电抗-电阻图上，从而得出矢量长度，这与个体的整体体积状态有关。机体总水量、细胞外水量和细胞内水量可用生物阻抗法测量。多项研究显示，在危重患者中使用生物阻抗监测是可行的，生物阻抗评估的液体过载状态与CKRT治疗的危重患者的死亡率有关。然而，一些研究发现重复的生物阻抗测量检测液体积小于2 l的灵敏度较低。

此外，生物阻抗还没有与“金标准”的示踪剂稀释方法进行比较，以准确评估危重患者的血管内容量状态，也未被验证用于指导接受KRT治疗的危重患者的液体清除。

另一项有前途的发展技术是外周静脉分析(PIVA)，它利用外周静脉波形的频谱分析来评估血管内容量。该方法通过标准静脉导管侧臂连续测量外周静脉压力，然后利用快速傅里叶变换评估波形的振幅。使用一种专有算法，振幅可以转化为一种血容量的替代指标，似乎可以用于动物和人类。在对猪失血性休克模型和接受血液透析患者的初步研究中，报告了PIVA值和容量状态之间的相关性。在人类或猪的研究中，由于血液清除引起的容量变化出现的静脉波形信号，早于血压或脉搏率的变化，这表明静脉波形信号比常规生命体征对血容积的变化更敏感。然而，PIVA尚未在危重患者中进行评估，在严重液体超载的患者中获得外周静脉通路并不总是可行的。

液体平衡和预后

几项探讨液体平衡与危重患者预后之间关系的观察性研究发现：与死亡患者相比，存活患者排出的液体量更多、每日液体负平衡更大。例如，在一项研究正常vs高水平肾脏替代治疗与严重AKI患者临床结局的随机评价试验的二次分析中，存活患者每日液体平衡为- 234ml，而死亡患者每日液体平衡为+ 560ml。此外，平均每日液体量负平衡与死亡风险降低、非透析及非住院天数增加独立相关。在另一项研究中，观察了改良急性肾脏疾病护理计划(PICARD)队列中液体超负荷均＞10％的危重AKI患者，发现在采用UFNET治疗后，存活患者比死亡患者在KRT开始时有更少的液体积聚。一些观察性研究还发现，在危重症患儿中，早期使用超滤以防止液体超负荷可降低死亡风险。

基于这些观察性研究数据，急性疾病质量倡议(ADQI)建议有严重液体超负荷风险的患者早期启动超滤，以防止液体超负荷进一步恶化，同时可以给成人和儿童提供与药物、血液制品和营养相关的液体管理。然而，观察性研究可能会被以下事实所混淆：液体只能在能够耐受液体清除的患者中清除。因此，可能是液体清除的耐受性和调节体液稳态的能力与较好的治疗效果有关，而不是液体清除本身。这表明液体清除和随之产生的液体负平衡是更大生理储备的标志。据我们所知，到目前为止能够确定液体清除与危重患者生存之间的因果关系的随机临床试验尚未进行。

净超滤率和预后

来自观察性研究的新证据表明，净超滤率和与危重患者死亡率之间存在“J”型关联。在一项单中心回顾性研究中，我们调查了1075例接受间歇性血液透析和/或CKRT治疗的危重AKI患者，且液体负荷>体重5%，观察UFNET率与1年死亡率的关系。UFNET率是指从开始CKRT或间歇性血液透析治疗到结束ICU住院期间，根据患者入院时体重调整的每日液体净清除量。在校正混杂因素后的整个研究队列中，相较UF＞25 ml/kg/d的患者而言，UF≤20 ml/kg/d的患者死亡率更高。此外，在接受CKRT治疗的患者中，UFNET率<0.5 ml/kg/h的患者比UFNET率>1.0 ml/kg/h患者的死亡率更高。另一项纳入1398例接受CKRT治疗的AKI患者的研究发现，UFNET率<35 ml/kg/d的患者比≥35 ml/kg/d的患者30天死亡率更高。这些发现均表明，较低的UFNET率与死亡风险增加有关。

在RENAL队列的二次分析中，我们研究了1434例接受CKRT治疗的危重AKI患者UFNET率与经风险调整后的90天死亡率之间的关系。UFNET率定义为根据患者体重调整后每小时排出的液体量。我们比较了三组患者的UFNET率，发现与1.01 - 1.75ml/kg/h或<1.01 ml/kg/h的UFNET率相比，UFNET率>1.75ml/kg/h与风险校正后较低的90天生存率相关(即较高的死亡率)。UFNET率为1.01 - 1.75 ml / kg / h与UFNET率< 1.01 ml / kg / h的患者90天生存率无显著性差异。然而，当我们将UFNET率作为一个连续变量进行分析时，发现其与90天死亡率之间存在J型关系(图3)。在本研究中，UFNET率每增加0.5 ml/kg/h，死亡率就会增加7%。此外，在UFNET率> 1.75 ml/kg/h的患者中心律失常的发生率最高，但这种相关性无统计学意义。

另一项研究调查了347名患者的早期UFNET率(定义为CKRT前48小时内的UFNET率)与死亡率之间的关系，发现与早期高的UFNET率（>1.75 ml/kg/h）与低UFNET率（<1.01 ml/kg/h）相比，28天死亡率增加。进一步的分析表明，在该队列中，早期的高UFNET率（>1.75 ml/kg/h）与死亡率有直接的因果关系，而不是通过体液平衡或血流动力学不稳定引起的。

在接受间歇性血液透析治疗的肾衰竭患者中进行的几项观察性研究也发现，较高的超滤率与死亡率增加有关。基于这些研究，美国医疗保险和医疗补助服务中心提出，在接受血液透析治疗的肾衰竭患者中，超滤率应限制在<13ml/kg/h。然而，在肾衰竭患者中建立超滤率和临床预后之间因果关系的随机试验尚未进行。

值得注意的是，接受CKRT治疗的危重患者与死亡率相关的UFNET率(>1.75 ml/kg/h)明显低于接受间歇性血液透析治疗的肾衰竭患者与死亡率相关的UFNET率(>13 ml/kg/h)。这一差异可能是由于危重患者对低血压和缺血性器官损伤的易感性增加，与非危重症肾衰竭患者相比，UFNET率相对较低。然而，在观察性研究中，无法排除诸如清除液体的临床指征、临床医生清除液体的做法的差异以及清除液体开始和停止的时间等不可测量因素的混杂。因此，需要在接受CKRT治疗的危重患者中进行随机临床试验来证实这些发现。

超滤和器官功能障碍

新的临床证据表明，危重患者的超滤与新器官功能障碍的发展之间存在关联。一项对11名接受血液透析、超滤率为5±3ml /kg/h的AKI危重患者进行的研究发现，局部、节段和整体左心室收缩力的急性恶化，心脏损伤生物标记物升高提示心肌缺血，此时平均动脉压无明显变化。另一项针对接受CKRT治疗患者的研究发现，11例患者中有10例出现了新的局部心肌顿抑，其中8例患者在CRRT开始后4 h内出现，但血流动力学稳定。心肌顿抑发生在基线心功能保留或受损的患者中，其中7例患者死亡。重要的是，尽管中位超滤率为1.1 ml/kg/h，且患者血流动力学稳定，但仍发生了心肌顿抑。然而值得注意的是，本研究中有7例患者出现感染性休克，因为此前已有报道在感染性休克最初24-48小时内会出现整体心功能障碍。在危重患者中，与间歇性血液透析相关的心功能不全相比，CKRT相关的心功能不全的风险是否更低和/或更轻尚未可知。

血液透析治疗肾衰竭患者的一些机制研究表明，较高的超滤率可能与透析低血压、微循环血流量减少和心脏、大脑、肾脏以及胃肠道低灌注的风险增加有关。较高的超滤率也与更低的上腔静脉血氧饱和度有关，这表明低氧输送和相对较高的组织耗氧量之间存在不匹配。超滤量和透析中低血压与心肌顿抑、心律失常和死亡风险增加独立相关。此外，高绝对超滤量和高超滤率都与全脑血流量下降、脑白质改变和认知功能障碍有关。较高的超滤率也与残余肾脏功能的丧失有关。多项研究发现在血液透析超滤过程中出现了肝-内脏血管收缩和内脏灌注减少。在血液透析和超滤启动后，慢性肾病患者由于内脏血流减少和肠缺血，循环内毒素水平显著增加。这些结果表明，超滤的启动和超滤率增加都与器官灌注减少和多系统缺血器官损伤有关。

然而，新的证据表明，灌注以外的因素也可能与非超滤血液透析治疗的肾衰竭患者的器官功能障碍有关。这些因素可能包括透析过程中电解质的变化、酸碱的变化、生物相容性反应、氧化应激和影响器官功能的炎症细胞因子。因此，叠加超滤有可能加剧这些因素导致多系统器官功能障碍。接受CKRT的危重患者是否比接受间歇性血液透析的患者因超滤导致的多系统器官损伤更轻尚未可知。

未来研究

目前尚未开展随机试验来证实超滤是否与发生AKI和液体超负荷的危重患者的死亡率降低相关。尽管随机分配患者进行液体清除和不进行液体清除可能不可行，但未来应该研究不同速率的UFNET对器官功能和患者结局的影响。许多临床医生赞成危重患者应早期开始超滤，尽管很少有证据表明这种方法与改善预后有关。在几项研究启动KRT时机的随机试验中，液体超负荷是晚期启动组患者启动KRT的主要原因。然而，这些试验都没有研究超滤开始的时间，也没有报道干预结束时的容量状态。因此，需要进行临床试验来确定超滤开始和停止的最佳时机，以及在成人和儿童中预先使用超滤来防止液体超负荷的进展，能否改善预后。

对于门诊肾衰竭患者，有设定超滤率和管理透析中并发症的方案，但对于危重患者却没有这样的方案。许多重症医学科医生认为超滤方案是有益的，但与个体化超滤方法相比，基于方案的超滤是否会改善预后尚不确定。同样，也应该研究用于超滤的最佳模式。也需要有能够准确、连续地评估血管内容量的监测技术。尽管生物阻抗和外周静脉分析等新兴技术很有前景，但基于这些方法的UFNET率的滴定是否与预后改善有关，还有待评估。此外，还需要研究在不去除溶质的情况下先进行单纯超滤，然后再联合透析和超滤的序贯方法是否与改善预后有关。单纯超滤已被证明可以保留肾衰竭患者的血浆容量，这是由于快速上升的胶体渗透压介导的血浆再充盈率导致的。但这种序贯方法是否可以减少危重症患者透析中的低血压发生尚不清楚。

此外，应优先进行机制研究，以了解UFNET率和透析与器官功能障碍的关系，并确定透析中器官损伤的潜在可改变成分。预防透析相关损伤的方法，如透析液降温、远端缺血预处理、钠建模、透析中运动等，均取得了较好的效果。然而，它们对危重病人的影响还不确定。在未来，机制研究的结果和人工智能方法的使用可能有助于危重症患者UFNET的精确和个体化滴定。

结论

尽管在危重患者中广泛使用超滤治疗液体负荷过重，但UFNET率与患者预后之间关系的机制尚不清楚。越来越多的证据表明，较高的UFNET率与缺血器官损伤和死亡有关，而较低的UFNET率使患者长期暴露于液体超负荷环境，与危重症患者的死亡有关。迫切需要随机试验来确定最佳UFNET率，用于改善以患者为中心的临床结果。此外，进一步的研究应侧重于干预措施，以降低与UFNET相关的风险。