Science：发现新的重度抑郁症触发机制，甘氨酸的角色很关键！

一项最新研究发现，一种常见的氨基酸——甘氨酸，可以向大脑发送"刹车"信号，可能影响某些人身上的重度抑郁、焦虑和其他情绪障碍。此项研究的成果以“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”为题于3月30日在线发表于Science。

图1 研究成果（图源：[1]）

该研究对于深入了解重度抑郁症的生物学原因有所助益，并且能够加速开发新型、作用更快的药物治疗难以治愈的情绪障碍。来自佛罗里达州斯克里普斯研究中心生物医学创新与技术研究所的神经科学家Kirill Martemyanov博士是该研究的通讯作者。

Martemyanov表示，目前针对抑郁症的药物种类有限，即使能够起效，大多也需经过数周的时间。因此，迫切需要新型和更好的药物选择。随着近年来抑郁症的残疾人数、自杀人数和医疗开支的攀升，美国疾病预防和控制中心于2021年的一项研究指出，由此造成的经济负担约为每年3260亿美元。

Martemyanov表示，自己和团队的博士后、学生花费了多年时间来寻找这一发现。他们并没有打算寻找什么病因，更没有去探索可能的治疗方案。相反，他们提出了一个最基本问题：大脑细胞上的传感器如何接收和传输信号到细胞内部，然后改变细胞的活动？Martemyanov认为，这可能是理解视觉、疼痛、记忆、行为和其他潜在功能的关键。

2018年，Martemyanov团队发现这种新受体GPR158参与了压力性抑郁症。如果小鼠缺乏这个受体的基因，他们对慢性压力表现出惊人的适应性。这提供了强有力的证据，证明GPR158可能是治疗靶点。但是是什么发送信号呢？

“基础科学的发展日新月异。十五年前，我们发现了我们感兴趣的蛋白质的一个结合伙伴，这启发我们发现了这个新的受体，”Martemyanov说。“我们一直在尝试揭开这个谜团。”

2021年，他的团队突破性地解析了GPR158的结构。结果让他们感到惊讶。GPR158受体看起来像一个微型的夹子，带有一个隔间，更类似于细菌而不是人类细胞中的结构。

“在看到结构之前，我们完全弄错了目标。”Martemyanov说。“但这个结构显然是一个氨基酸受体。氨基酸只有20种，所以我们立刻筛选，并发现只有一种完美贴合，它就是甘氨酸。”

值得注意的是，传导到细胞内的信号分子不是激动剂，而是抑制剂。GPR158的功能端与一个合作分子相连，当与甘氨酸结合时，该分子会“踩下刹车”而不是“油门”。

研究的第一作者、Martemyanov小组的博士后研究员Laboute表示：“通常，像GPR158这样的受体，被称为G蛋白偶联受体，会与细胞膜内侧的G蛋白相连。但GPR158与RGS（Regulators of G protein signaling） 蛋白相连。”RGS蛋白的主要作用是负向调节G蛋白偶联受体的信号转导途径。因此，负负得正，甘氨酸的存在将减缓GPR158下游Gαo蛋白的失活。大脑的内侧前额叶皮层是一个和抑郁密切相关的区域，在这里，GPR158显著表达。同时，该区域也发现了甘氨酸及其转运蛋白。这些都暗示GPR158可以作为抗抑郁药开发的新靶点。

图2甘氨酸对 mGlyR 影响机制的示意图（图源：[1]）

这项发现意味着GPR158不再是孤儿受体了，团队重新命名它为mGlyR，短称“代谢型甘氨酸受体”。

图3 甘氨酸与GPR158相互作用示意图（图源：Wertheim UF Scripps Institute Martemyanov 实验室）

“研究孤儿受体的工作机制极具挑战性。”Laboute说。“这项发现之所以让我感到兴奋，是因为它可能对人们的生命有影响。这是每天早上叫醒我的东西。”

Laboute和Martemyanov共同在描述GPR158活性研究方法的专利申请中被列为发明人。Martemyanov还与他人联合创立了一家以 GPR158 为药物靶点的初创公司Blueshield Therapeutics。

甘氨酸本身被作为营养补充剂销售，并被标榜可以改善情绪。它是蛋白质的基本构成单元，在许多不同的细胞类型中产生复杂的作用。在某些细胞中，它会发送减缓信号，而在其他细胞类型中，它会发送兴奋信号。一些研究将甘氨酸与侵袭性前列腺癌的增长联系起来。

Martemyanov表示，还需要进行更多研究，以了解人体如何维持正确的mGlyR受体平衡以及大脑细胞活动如何受到影响。“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法。”Martemyanov说。“如果我们能用某些特定的东西来解决这个问题，就可能会有所帮助，这是我们正在进行的工作。”

参考资料：

[1]Thibaut Laboute, Stefano Zucca, Matthew Holcomb, et al. Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science, 2023; 379 (6639): 1352 DOI: 10.1126/science.add7150

[2]https://ufhealth.org/news/2023/search-major-depression-trigger-reveals-familiar-face-discovery-opens-new-possibilities