合理选择EGFR-TKI，优化EGFR突变晚期NSCLC全程管理
2017-06-12 佚名 肿瘤资讯
EGFR突变型晚期NSCLC患者，目前的标准一线治疗方案为EGFR-TKI，临床可选择的药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼。随着2017ASCO最新公布的ARCHER1050研究和今年计划公布的FLAURA研究，未来二代EGFR-TKI Dacomitinib和三代EGFR-TKI奥希替尼是否会进军一线治疗？对于EGFR突变型晚期NSCLC，我们该如何合理选择 一线治疗药物，并实现最
EGFR突变型晚期NSCLC患者，目前的标准一线治疗方案为EGFR-TKI，临床可选择的药物包括：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼。随着2017ASCO最新公布的ARCHER1050研究和今年计划公布的FLAURA研究，未来二代EGFR-TKI Dacomitinib和三代EGFR-TKI奥希替尼是否会进军一线治疗？对于EGFR突变型晚期NSCLC，我们该如何合理选择 一线治疗药物，并实现最优化全程管理呢？
一代EGFR-TKI：十年验证，效价比高
一代EGFR-TKIs开启了晚期NSCLC靶向治疗的新篇章，自IPASS研究开始，多项Ⅲ期临床试验证实，一代EGFR-TKIs 对于EGFR突变晚期NSCLC疗效确切，中位PFS为9-13个月，安全性和耐受性良好。作为首个被证实在EGFR突变人群中疗效优于化疗的TKI药物，吉非替尼在华上市12年来，帮助中国晚期肺腺癌患者的总生存从14.1月提高到33.5月。随着2017年2月吉非替尼纳入全国医保乙类目录，价格可及性增强，吉非替尼将帮助更多肺癌患者提高临床获益。关于一代EGFR-TKI之间对比，CTONG0901等研究显示，厄洛替尼与吉非替尼在疗效和安全性方面无显着差异。
二代EGFR-TKI：疗效与副作用的博弈
2017 ASCO大会上公布的ARCHER 1050研究，是首个头对头比较二代EGFR-TKI Dacomitinib和吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。
结果显示， Dacomitinib 较吉非替尼PFS延长， ORR无差异（74.9% vs 71.6%），目前OS数据尚未成熟。Dacomitinib组3度及以上不良反应发生率较高，如皮疹（13.7%），腹泻（8.8%），甲沟炎（7.5%），其中有1例腹泻患者死亡。
此外，Dacomitinib组有66%患者需进行剂量调整，吉非替尼组剂量调整比例仅为8%。患者报告的生活质量方面，两组症状改善相似，Global QoL 吉非替尼组有显着优势。
ARCHER 1050首次证实了Dacomitinib较一代药物（吉非替尼）在PFS上有优势，但Dacomitinib是否会成为一线治疗的优选？我们仍需理性看待。第一，Dacomitinib 副作用大，患者耐受性差，需进行剂量调整的患者比例高。主要研究者Tony Mok教授在报告中指出，在观察到PFS获益的同时，应该留意其副作用。美国宾夕法尼亚大学的Yanis Boumber点评时也提出“尽管这一结果鼓舞人心，但其显着副作用在一定程度上降低了其吸引力，在为这类患者作出最佳选择时要慎重”。第二，Dacomitinib用于 CNS转移患者的疗效尚不明确，ARCHER 1050研究入组人群排除了脑转移的患者（不确定Dacomitinib血脑屏障的透过能力），而EGFR突变型患者CNS转移发生率较高，这类患者亟需有效的治疗手段。第三，目前该研究的OS数据还未公布，PFS上的获益能否最终转化为OS，答案未知。最后， Dacomitinib耐药分子机制还不明确，耐药后T790M比例及后续治疗策略尚需探索。
另一个二代EGFR-TKI阿法替尼，目前已获批用于EGFR敏感突变型晚期NSCLC一线治疗。在阿法替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的IIb期研究(LUX-Lung7)中，两组中位PFS分别为11.0 月vs 10.9月。两个药物对比来看，阿法替尼与Dacomitinib虽同为二代EGFR-TKI，两者不良反应相似，但PFS差异明显，阿法替尼一线治疗中位PFS在11个月左右（Lux-Lung 3和Lux-Lung 6）， 低于Dacomitinib 14.7个月。同样观察到，ARCHE1050研究中，Dacomitinib在第5个月时PFS曲线分开；而Lux-Lung 7研究中，阿法替尼与吉非替尼的PFS曲线在第12个月时从分开。
三代EGFR-TKI：有望进军一线治疗
奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，选择性作用于EGFR 敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月奥希替尼获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展，T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗。III期临床AURA3研究显示，奥希替尼中位PFS优于化疗（10.1m vs. 4.4m），是EGFR-TKI耐药后T790M阳性患者的的标准治疗。2017ASCO会议公布的AURA3脑转移亚组显示，奥希替尼对脑转移也有很好的疗效，奥希替尼组CNS的ORR为70%，而化疗组仅为31%。BLOOM研究显示， EGFR突变型NSCLC 软脑膜转移患者，奥希替尼ORR达43%。本研究目前仍在继续进行，期待奥希替尼为CNS转移患者带来更多获益。
2016年ELCC公布了AURA研究中60例一线治疗患者的数据， 奥希替尼一线治疗中位PFS达19.3 月，展现了奥希替尼一线治疗令人期待的前景。目前奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期研究（FLAURA）已完成入组，期待今年大会结果公布。基于奥希替尼既往一线治疗的良好数据，和其在CNS转移上的优势，大会点评专家言论预测，未来奥希替尼有望进入一线治疗，为患者带来更优的治疗方案。
优化EGFR突变型晚期NSCLC的全程管理
随着ARCHER 1050研究结果的公布，Dacomitib有望提供新的一线治疗提选择，未来EGFR突变型晚期NSCLC患者一线治疗，应如何进行优化选择？首先，应兼顾药物的疗效和安全性；其次，综合评估药物的效价比，患者利益和价值需求，及治疗成本等等。此外，从全程管理的角度出发，考虑到患者耐药后的治疗选择，以OS延长为最终目标。 未来FLAURA研究数据公布，奥希替尼有可能成功进入一线治疗领域，定义新的治疗格局。
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靶向治药物越来越多，各代药物各有特色，选择时需注意!
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