Nature:除了抗PD-1,还可以通过磷酸酶募集来抑制免疫受体

2020-10-30 张佳兴 生物探索

拮抗细胞外受体-配体相互作用的抗体可以抑制细胞表面受体的信号传递,目前广泛应用于包括肿瘤在内的多种疾病的治疗。比如,共受体(如PD-1和CTLA-4)对T细胞信号的调节一直是肿瘤免疫治疗的关键。

拮抗细胞外受体-配体相互作用的抗体可以抑制细胞表面受体的信号传递,目前广泛应用于包括肿瘤在内的多种疾病的治疗。比如,共受体(如PD-1和CTLA-4)对T细胞信号的调节一直是肿瘤免疫治疗的关键。受体磷酸化受多个过程的调节,包括磷酸酶(如CD45)的反向调节。

抗PD-1抗体有效地阻断了配体激活的信号传导,但它们不抑制持续的细胞内PD-1信号传导,而后者会持续抑制T细胞功能。

2020年10月21日,《Nature》发表了斯坦福大学医学院K. Christopher Garcia团队名为“Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment”的研究,该研究发现通过磷酸酶募集抑制受体可增强T细胞活性,并显着小细胞肺癌和结肠腺癌进展。

首先,研究人员用抗CD3ε活化Jurkat T细胞,观察到在没有PD-1的情况下,CD69和CD25上调了约50%。相比之下,PD-1过表达可抑制CD69上调。并且,在PD-1转导的静息Jurkat T细胞中可检测到PD-1磷酸化。

非配体依赖的PD1信号减少T细胞活化

CD45是一种组成型活性细胞表面酪氨酸磷酸酶,并具有较大的细胞外结构域(ECD),可使用抗CD45抗体与双特异性分子选择性结合到PD-1的ECD。研究人员设计了一种可与CD45和PD-1 ECD结合的异质双特异性双价抗体,使PD-1和CD45在T细胞表面顺式结合(RIPR-PD1)。研究结果表明,RIPR-PD1可增强T细胞活化。

CD45与PD-1的交联可增强T细胞活化

此外,在小细胞肺癌和结肠癌的小鼠模型中,小鼠RIPR-PD1单独或与化疗药物联用可增加肿瘤近端和肿瘤远端淋巴结中效应记忆T细胞的比例,并抑制肿瘤进展。

小细胞肺癌和结肠癌的小鼠模型中,小鼠RIPR-PD1可降低肿瘤进展

总而言之,该研究提出了一种减弱细胞表面受体信号的替代方法,称为通过磷酸酶募集(RIPR)抑制受体。另外,研究人员设计了RIPR-PD1,可诱导PD-1与CD45的交联,抑制补体和配体激活的信号传导,在小鼠肿瘤模型中抗肿瘤效果显着。

不同类型的细胞表达不同的细胞表面磷酸酶,RIPR方法有望作为多种激酶特异性受体抑制的工具,为多种疾病的治疗开辟了新的方向。

原始出处:

Ricardo A Fernandes, Leon Su, Yoko Nishiga, et al.Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment.Nature. 2020 Oct;586(7831):779-784. doi: 10.1038/s41586-020-2851-2. Epub 2020 Oct 21.

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

Sci Adv :陈学思院士团队开发免疫鸡尾酒疗法,肿瘤缩小率最高达97.3%

免疫检查点抑制剂是一种很有前景的癌症免疫疗法,但在许多肿瘤中,低应答率限制了其进一步应用。尽管科学家们已经开发出一些联合疗法来增强免疫检查点抑制剂的疗效,但在多种肿瘤模型中这些疗法仍未产生良好的肿瘤。

PNAS:利用超声波对癌细胞打孔,有望用于肿瘤的治疗

在实体瘤中,难以实现强大的细胞毒性T细胞浸润。

Gastroenterology:嗜热链球菌通过分泌β-半乳糖苷酶抑制结直肠肿瘤发生

通过对526个多队列粪便样本进行散弹枪宏基因组测序后,研究人员发现在结肠癌(CRC)患者中嗜热链球菌的数量基本没有。因此,本项研究旨在探究这种细菌是否可以作为CRC的预防干预措施。

Clin Gastroenterology H: 患过恶性肿瘤的患者接受生物制剂治疗并不会增加肿瘤复发风险

曾有癌症病史的炎症性肠病(IBD)患者(包括克罗恩病(CD),溃疡性结肠炎(UC))的治疗面临着独特的挑战,维多珠单抗(VDZ)对先前患过恶性肿瘤的患者新发或复发性癌症风险的影响是未知的。

JAMA:持续咨询及戒烟药物对吸烟肿瘤患者戒烟率的影响

对于新近确诊的吸烟肿瘤患者,持续的咨询和提供免费的戒烟药物有助于提高患者戒烟率。

NAT COMMUN:诺奖CRISPR技术体内靶向癌细胞 

尽管我们已经在治疗方面取得了进展,但癌症仍然每年在全球范围内造成900多万人的死亡。事实上,关于癌细胞的生物学行为和分子疾病机制,我们还有很多东西需要了解。

打开APP