一项关于软骨发育不全儿童的Ⅱ期新药治疗试验

软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是骨骼发育不良最常见的遗传形式之一，影响全球超过250000人，主要表现为四肢长骨近端短缩、大头畸形以及特殊面容（前额突出、面中部发育不良呈现后凹和鼻梁塌陷）。

ACH由成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因突变引起，变异导致酪氨酸激酶受体FGFR3的配体非依赖性过度激活，其为软骨内骨生长的负调节因子。C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）是一种软骨内骨生长的内源性正性调节因子，通过抑制FGFR3信号传导途径促进软骨细胞分化。CNP有可能抑制组成型激活的FGFR3的下游信号传导，从而恢复软骨细胞分化并促进骨生长。

CNP已被证实为Vosoritide（伏索利肽) 的治疗靶点，伏索利肽是一种重组人CNP类似物，具有经修饰的N-末端结构域，与安慰剂相比，可增加儿童的年生长速度（annualised growth velocity，AGV），其副作用是无症状性低血压。目前包括美国、欧盟、澳大利亚和日本在内的几个地区已经批准伏索利肽用于改善软骨发育不全。然而，改善软骨发育不全引起的其他并发症的治疗需求仍未得到满足。

TransCon CNP（Navepegritide）是一种研究中的CNP前体药物，可通过每周一次的给药方案持续释放CNP。TransCon指的是“瞬时结合”，是一种专有的药物输送平台，它将惰性载体瞬时连接到具有已知生物学特性的母体药物上，以实现持续释放。

TransCon CNP的安全性和有效性已经在临床前研究中得到证实，从服用TransCon CNP或安慰剂（4:1）治疗的45名健康成年男性的Ⅰ期数据显示，TransCon CNP具有良好的耐受性，其药代动力学特征支持每周一次的给药方案。TransCon CNP及其未修改的氨基酸序列和给药方法可能为软骨发育不全儿童提供一种新的有效治疗选择，其安全性良好，并可能会提高患者的耐受性和依从性。

国外研究团队设计了一项为期52周的Ⅱ期（ACcomplisH）试验，评估了TransCon CNP在软骨发育不全儿童中的安全性和有效性。ACcomplisH是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验，研究参与者招募于2020年6月10日-2021年9月24日之间，符合条件的参与者为2-10岁的青春期前儿童，患有基因确诊的软骨发育不全，随机接受至每周一次皮下注射TransCon CNP（6、20、50或100μg CNP/kg/周）或安慰剂，持续52周。主要研究目标是安全性和年增长率（AGV）。

研究结果显示共42名参与者接受了剂量为6 μg的TransCon CNP（n=10；7名女性），20μg（n=11；3名女性），50μg（n=10；3名女性），或100μg（n=11，6名女性）CNP/kg/周，其中15名患儿接受了安慰剂（5名女性）。治疗中出现的不良事件（Treatmentemergent adverse events，TEAEs）为轻度或中度，未报告3/4级事件。8名接受TransCon CNP治疗的受试者出现了11次注射部位反应，未出现症状性低血压。TransCon CNP证明了AGV的剂量依赖性改善。

在第52周时，与安慰剂相比，TransCon CNP 100μg CNP/千克/周显著改善了AGV，软骨发育不全特异性身高相对于基线改善。

该Ⅱ期试验表明TransCon CNP治疗安全、有效，注射部位反应频率低，并可能为软骨发育不全儿童提供一种每周一次的新治疗选择。

参考文献：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00435-2/fulltext.