盘点：近期慢阻肺研究成果汇总
2017-02-21 MedSci MedSci原创
在中国，慢阻肺是第二大导致患病和死亡的原因，在美国，有14%的40-79岁美国成人罹患慢性阻塞性肺疾病（以下简称“慢阻肺”），成为第三大死亡原因。慢阻肺产生巨大的经济负担，并对肺功能产生一定的损伤，影响运动耐受和患者的生活质量。慢阻肺对患者、健康保健系统和社会的巨大影响督促研究者揭开慢阻肺的风险因素，并探索慢阻肺预防和管理的新方法。在2017GOLD指南重大更新解读系列： 慢阻肺全新评估模式与
在中国，慢阻肺是第二大导致患病和死亡的原因，在美国，有14%的40-79岁美国成人罹患慢性阻塞性肺疾病（以下简称“慢阻肺”），成为第三大死亡原因。慢阻肺产生巨大的经济负担，并对肺功能产生一定的损伤，影响运动耐受和患者的生活质量。慢阻肺对患者、健康保健系统和社会的巨大影响督促研究者揭开慢阻肺的风险因素，并探索慢阻肺预防和管理的新方法。
在2017GOLD指南重大更新解读系列： 慢阻肺全新评估模式与稳定期推荐用药大变革，本次更新是六年来的首次重大更新，涉及对慢阻肺的定义、评估和治疗等多方面的改动。旧版的ABCD评估工具并不能更好地预测慢阻肺患者的死亡率或其他重要临床结局；其次，D组患者的结局受“肺功能和/或急性加重史”这两个指标影响，容易造成混淆。
此外，尽管在整体人群水平，FEV1是预测死亡率、住院或是其他关键临床结局的重要因素，但在个体用药方面，FEV1准确性不足，并不能单独用于指导慢阻肺治疗。因此，在维持一致性和简便性的基础上，针对以上不足，2017版GOLD 指南将肺功能测定从ABCD分组依据中剥离，肺功能分级与ABCD分组相互独立。
新版ABCD评估工具突出了疾病症状和急性加重风险在指导治疗中的重要性；并且在某些情况下（如突发急诊等），新的ABCD分组模式能够让医生仅通过评估患者症状和加重史即可制定初步的治疗计划，无需测定肺功能。（指南解读）
除了指南的更新，近期还有哪些重要研究突破，小编一一为您盘点。
近期新研究显示，对于中度去饱和的稳定期慢阻肺患者，长期辅助氧疗并未延长患者生存期，也未延长到达首次住院的时间。
研究共纳入来自美国的730例慢阻肺患者，患者有中度静息去饱和（脉搏血压测量的血氧饱和度 [Spo2]为89%至93％），或具有中度运动诱导去饱和（6分钟步行试验期间，Spo2≥80％不低于5分钟，Spo2<90％不低于10秒）。在辅助氧疗组中，静息去饱和的患者（220例）接受24小时氧疗，仅在运动期间去饱和的患者（148例）在运动和睡眠期间进行氧疗。其余的370例患者未进行任何氧疗。中位随访期为18.4个月。试验组分配未进行双盲设置。
研究者发现，在死亡或首次住院时间方面，氧疗组和无氧疗组之间无显着差异（风险比为0.94；P=0.52），所有住院率（比值比，1.01），慢阻肺急性加重率（比值比1.08）和相关住院率（比值比，0.99）均无显着差异。研究的第一作者，来自约翰·霍普金斯哮喘和过敏中心的Robert Wise称，“近期出院的患者再次入院似乎延迟，但无统计学结论。”
对于慢阻肺，患者的肺失去自我修复损伤的能力。德国肺研究中心的科学家对这种可能性进行了探索。在Journal of Experimental Medicine杂志，研究者指出Wnt5a分子发挥作用。
慢阻肺的首个指征通常是慢性咳嗽。随着疾病的进展，气道狭窄，并经常进展为肺气肿。这提示肺泡的不可逆扩张和损伤。身体无法再修复受损的结构。Melanie Königshoff博士及其团队致力于研究这一过程。
Königshoff称，“目前我们的工作显示慢阻肺可导致细胞间交流的信使的改变。具体而言，科学家发现Wnt5a分子分泌增加，破坏Wnt /β-连环蛋白信号通路1。”
Hoeke Baarsma博士称，“我们假设慢阻肺患者体内不同的Wnt信使间的关系不再平衡，团队相应的搜索了可能的干扰信号。在临床前模型和患者组织样本中，我们发现，在慢阻肺患者组织中，尤其是Wnt5a分子增加，并以修饰的形式发生改变。”研究者指出，香烟烟雾等刺激物可引起慢阻肺患者内的反应，还导致Wnt5a产生增加，因此导致肺再生受损。
下一步，研究者将显示错误信号来源：它是由结缔组织中的某些细胞产生，称为成纤维细胞。当用来自成纤维细胞的Wnt5a处理肺上皮细胞时，细胞丧失愈合能力。科学家还能够在两个不同的实验模型中使用针对Wnt5a的抗体来减缓肺损伤并更好地维持肺功能。
研究结果表明，经典的Wnt /β-连环蛋白信号级联被Wnt5a配体所破坏，这是一种与COPD相关的全新的机制，可以导致新的治疗方法，这是治疗亟需的。
来自于FLAME 和 LANTERN研究的数据显示，与向长效β受体激动剂（LABA）中加入吸入性糖皮质激素（ICS）相比，向LABA加入长效抗胆碱能药（LAMA）可显著降低慢阻肺患者急性加重。
Patalano博士及其同事指出，茚达特罗和格隆溴铵的固定剂量联合优于沙美特罗和氟替卡松的固定剂量联合，因前者降低整体慢阻肺急性加重风险，并被所有相关亚组数据支持。
对于使用LABA/ICS降低慢阻肺急性加重的医生而言，这可能是令人吃惊的结果。研究结果显示LABA/LAMA的明显获益，而无使用含糖皮质激素治疗方案所带来的风险。
Patalano博士及其同事评估了中或重度慢阻肺患者急性加重的减少，这些患者中3362例来自于FLAME研究，在既往1年内有1次或1次以上急性加重；744例来自于LANTERN研究，在既往1年内有0次或以上急性加重。两项研究比较了两种固定剂量的联合药物。
在2016年胸科学会上显示，对于每年急性加重频率和距离首次中度或重度慢阻肺急性加重时间，LABA/LAMA优于LABA/ICS。慢阻肺急性加重频率降低与LABA联合LAMA相关，不论患者在既往一年内是否有急性加重史。
Studdard博士称，对于大多数纯慢阻肺而无炎症的患者，他认为第一步是使用LABA和LAMA，正如研究所证实的。但在某些患者中，联合ICS是非常有价值的，如慢阻肺-哮喘重叠征患者。他称，下一代慢阻肺药物将是三种药物的联合制剂，包括LABA、LAMA和ICS的一种组合药物。仍需进一步研究来证实在降低慢阻肺急性加重方面，这种三联药物是否优于二联药物，如LABA/LAMA或LABA/ICS。
通常认为，体力活动增加肺内空气污染物的吸收，可能增加对慢性肺病的有害影响。近期发表于《美国呼吸与重症护理医学》上的一篇研究对这一疑问进行了探讨，主要内容如下。
探讨在城市高空气污染中哮喘和慢阻肺患者进行体力活动的获益是否会减缓。
共53113名50-65岁的来自丹麦饮食、肿瘤和健康队列报告体力活动的受试者被纳入研究（1993-1997），并在全国患者登记处对因哮喘和慢阻肺突发入院的患者随访至2013年。二氧化氮水平（NO2）在纳入时进行评估。使用Cox回归联系体力活动，NO2与哮喘和慢阻肺，每项体力活动和NO2使用相互作用的术语。
在16年间，总共1151名受试者因哮喘入院，3225名受试者因慢阻肺入院。研究者发现，受试者运动和骑车与哮喘发病有可逆相关性，HR值分别为0.85和0.85；运动、骑车、园艺和步行与慢阻肺急性加重入院相关。
研究者发现，NO2水平与哮喘发作和慢阻肺急性加重入院呈正相关。任何体力活动和NO2水平与哮喘或慢阻肺发病入院无相互影响。
结论：对于有哮喘和慢阻肺风险的患者，运动过程中空气污染暴露增加不会超过体力活动的获益。
近日，Propeller和诺华制药公司建立了伙伴关系，合作开发一个用于慢性阻塞性肺病用药Breezhaler系列（Ultibro Breezhaler、Onbrez Breezhaler和Seebri Breezhaler）定制的智能传感器，将这些药物集成到Propeller在欧洲的数字医疗平台。
患者用药时使用Breezhaler智能吸入器，传感器可以记录患者每次的吸入时间、次数和吸入量，通过蓝牙将数据传输到移动手机APP中。如此一来，Propeller的智能大数据平台可以采取智能干预来提醒患者，建立药物的依从性。
一项小型研究对纳入住院的57例慢阻肺患者预后进行了分析，结果显示，超重患者（身体质量指数[BMI] ≥25 kg/m2）的5年整体生存率是体重正常或体重不足患者的2倍多（74% vs 31%）。
纳入分析的患者在慢阻肺急性加重入院时，中位年龄是70岁，中位吸烟史是30包年，第一秒用力呼气量（FEV1）的中位值是41.6%预测值。1/3的患者（54%）BMI≥25 kg/m2（归类为超重），24例患者BMI在18.5 和24.99 kg/m2之间（体重正常），2例患者BMI＜18.5 kg/m2（体重不足）。所有患者的5年整体生存率是54%，8年整体生存率是42%。
Galesanu 及其同事称，“肌肉是必需氨基酸的最大身体储存库，而必须氨基酸可维持组织再生。较好的保持肌肉也与较好的运动相关，是死亡率的一个额外预测因子。运动是包括慢阻肺在内的慢性疾病生存率的强有力预测因子。”
研究团队总结称，由于BMI增加和慢阻肺生存率之间的相关性，临床医生可以尝试建议患者增重。“超重/肥胖患者可以更佳的保存肺功能，肌肉和运动能力，这些都是疾病死亡的重要预测因子。因此，我们认为是这些变量，而非脂肪堆积解释了为何超重和肥胖患者可以更明显的对抗死亡。”
近期，由钟南山教授、冉丕鑫教授和关伟杰博士发表于柳叶刀杂志上的一篇文章，阐述了我国慢阻肺的预防和管理。
在中国，慢阻肺是第二大导致患病和死亡的原因，2004年的整体患病率为8.2%。慢阻肺产生巨大的经济负担，并对肺功能产生一定的损伤，影响运动耐受和患者的生活质量。慢阻肺对患者、健康保健系统和社会的巨大影响督促研究者揭开慢阻肺的风险因素，并探索慢阻肺预防和管理的新方法。在过去的几十年中，中国见证了研究进展，这些研究导致临床实践中对患者的管理。
中国有14亿人口，流行病学资料的缺乏阻碍了预防措施的实施。在2002年至2004年进行了一项里程碑式的研究，与阻塞性肺疾病(BOLD)负担调查相平行，记录7个省市的慢阻肺在不同人群（如男性vs 女性，城市 vs 农村，和高龄人群）中的患病率，另外一项研究的结果表明，非吸烟者中慢阻肺的患病率为5.2%，其中女性为69.4%。未吸烟者可能代表慢阻肺亚组，因为很少表现为慢性咳嗽和低身体质量指数(BMI)等典型症状。2007年，Liu及其同事的研究，首次显示，在中国农村中生物燃料的使用促进慢阻肺的发病。在未吸烟者中(男性：12.0% vs 7.4%，女性：7.2% vs 2.5%)，生物燃料的高使用率（云岩县农村88.1% vs 广州荔湾区0.7%）与慢阻肺患病率增加相关。另外，与使用液化石油气相比，使用生物燃料的厨房中，空气污染物浓度（粗颗粒物质，二氧化硫，二氧化氮，和一氧化碳 ）相当高。
值得注意的是，在中国大陆，有一部分无症状患者(35.1%)需进行早期诊断，这是一项重要的挑战。医生应该接受培训，社区保健中心应配备肺活量计，以帮助高风险人群进行诊断（即，有慢性咳嗽或呼吸困难，或重度吸烟者）。应使用固有比例还是正常下限值评估肺功能结果仍存争议。
由于并非所有的社区保健中心都有肺活量计，7项指标问卷（问题包括年龄、BMI、吸烟包年、呼吸困难、咳嗽、呼吸系统疾病家族史、烹饪中生物燃料的暴露）是一种简单有效的筛查工具。此问卷的灵敏性为60.6%，特异性为85.2%。对应于正确分类率为82.7%。
目前，由Wedzicha等进行的一项研究（FLAME研究），比较LABA/ICS和LABA/LAMA方案预防所有程度慢阻肺急性加重的疗效。慢阻肺急性加重的定义是根据Anthonisen等的标准分为轻度（包括症状持续＞2天，但不使用全身糖皮质激素或抗菌药物），中度（需使用全身糖皮质激素，抗菌药物或两者均用）和重度（导致住院，需使用全身糖皮质激素，抗生素或两者均用）。
由茚达特罗/格隆溴铵组成的LABA/LAMA方案不仅显示非劣效性，而且在减少急性加重方面优于沙美特罗/氟替卡松组成的LABA/ICS方案；茚达特罗/格隆溴铵组急性加重率低于沙美特罗/氟替卡松组的11%。此外，血液中嗜酸性粒细胞计数≥2%不是鉴别可能对LABA/ICS有响应的有效临床标志物。最后，ICS与肺炎风险增加相关，两组间的肺炎发生率有显著差异（茚达特罗/格隆溴铵组3.2% vs沙美特罗/氟替卡松组4.8% ）。
联合两种支气管扩张剂，如LABA联合LAMA，有望对有症状而非急性加重的慢阻肺患者肺功能产生的作用高于LABA/ICS。在另外一项研究中，吸入性维兰特罗/芜地溴铵（LABA/LAMA方案）较沙美特罗/氟替卡松更佳的改善FEV1谷值和24小时加权平均FEV1。但是，在这些研究中，虽然肺功能得到改善，但关于患者报告的结果，如整体的乔治呼吸问卷评分、抢救药物的使用、过渡期呼吸困难指数方面的可信证据较少。
在FLAME研究中，外周血嗜酸粒细胞计数≥2%或＜2%的患者，慢阻肺急性加重率无显著差异。
在WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management)研究中，接受LABA、LAMA和ICS三联疗法的一半患者撤销ICS，研究的事后分析显示，外周血嗜酸性粒细胞水平较高（≥ 300 个细胞 /µL；大于 4%）的患者撤销ICS后，中重度急性发作率增加。
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#研究成果#
31