专题笔谈：重型再生障碍性贫血患者造血干细胞移植的临床研究进展

重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）是由于免疫异常引起的骨髓衰竭性疾病之一。目前，异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo- HSCT）或强化免疫抑制治疗（intensive immunosuppress therapy，IST）是SAA有效治疗手段，选择allo-HSCT或IST须依据患者年龄、合适供体、疾病状态等[1-2]。

然而，在同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）中，只有1/4的同胞兄弟姐妹具有人类白细胞抗原（HLA）完全匹配的供者，大多数SAA患者只能选择IST治疗。在IST治疗过程中，一般要3~4个月的观察是否有血液学反应；在这较长的治疗过程中，不可避免发生感染、出血等严重并发症。IST的10年累积复发率高达33%，克隆转化常见，累积发生率为8.5%。

因此，替代供者的allo-HSCT选择IST治疗失败、SAA复发或克隆转化等患者作为二线治疗。为了提高疗效、减少不良反应、改善SAA治疗后的生活质量，近年来对SAA的allo-HSCT进行了持续研究。

随着HLA高分辨技术与预处理方案的改进以及支持治疗的加强，替代供者的移植疗效显著改善。移植数量持续上升，无血缘关系供者（简称无关供者）HSCT（MUD-HSCT）较MSD-HSCT数量增多，单倍体移植也显著增加[3]。

对于SAA患者，MUD-HSCT通常在一线IST失败后考虑，该策略的主要顾虑是MUD-HSCT后治疗相关并发症风险较高，如植入失败、移植物抗宿主病（GVHD）和感染等[4]。目前，MUD-HSCT的适应证包括：一线IST无效且有HLA完全相合非血缘供者的SAA；二线选择因患者年龄不同而异：40岁以下的患者可选择MUD-HSCT，40~60岁患者选择MUD-HSCT还是第2疗程IST，可参考相关因素，如中性粒细胞绝对值、体能状态、并发症和感染等[5]。

MUD-HSCT能否作为一线治疗呢？有研究选择儿童患者早期MUD-HSCT，存活率达90%，与HLA相匹配同胞供者移植的结果相当[6]。因此，20岁以下的患者可考虑HLA匹配无关供者移植。

早期Haplo-HSCT临床治疗中为克服HLA屏障，使用体外去T细胞技术，但存在着植入不良、难治GVHD、免疫重建延迟、高移植相关死亡（TRM）等因素困扰，Haplo-HSCT进展缓慢。随着抗人胸腺淋巴细胞球蛋白（ATG）的使用（体内去T细胞）、预处理方案完善［如北京方案，或后置环磷酰胺（PTCY）方案］、以及强有力支持治疗等措施[7-9]，HaploHSCT发展很快，对输血依赖型AA或SAA均有良好效果。Haplo-HSCT具有供体易得（父母、同胞或子女）、造血重建快、减少感染和出血风险、克隆转化罕见等优点，现推荐Haplo-HSCT作为IST治疗失败且无MSD或MUD患者的备选治疗方案[1,10-11]。

一项Haplo-HSCT作为SAA替代治疗长期随访：26例成人SAA接受Haplo-HSCT，平均随访1313.2 d，Ⅱ~Ⅲ度aGVHD仅12%，其中Ⅱ度8%；局部cGVHD 40%，广泛cGVHD 4%，多可控制；移植后总生存率达84.6%[12]。另一项2010年6月至2015年9月的研究纳入158例患者，其中Haplo-HSCT 89例，MSD-HSCT 69例，发现尽管Haplo-HSCT的急、慢性GVHD发生率较高，分别为10.11%比1.45%与39.30%比8.35%（Ⅲ~Ⅳ度），但两组3年总生存率无显著差异[13]。

为探索Haplo-HSCT合适供者选择，国内1项研究纳入2006年至2018年的392例行allo-HSCT的SAA病例，父供者223例，母供者47例，同胞供者91例，子代供者29例，另有2例来自其他来源的亲属供者[14]。Haplo-HSCT移植后2年FFS、2年OS及aGVHD（Ⅱ~Ⅵ度aGVHD，P=0.026，但Ⅲ~Ⅳ度aGVHD，P=0.202）、cGVHD发生率均没有差别，对于SAA患者，父亲、母亲、同胞、子女均是合适的单倍体供者。

另一项未成年SAA患者回顾性研究纳入2012年至2016年共49例SAA，29例接受一线IST治疗，20例接受一线Haplo-HSCT，3年OS没有差异；对于无微小残留白血病（MRD）的未成年SAA患者，一线Haplo-HSCT治疗优于IST[15]。

再生障碍性贫血的严重程度对IST疗效的影响早有定论，AA分型程度越严重，患者生存率越低。Yagasaki等[16]将SAA再分为“暴发性”（fulminant AA，FAA）：IST前后2周中的中性粒细胞绝对值为0的SAA患者；发现儿童FAA对IST的反应率低于vSAA和SAA（P=0.027）；但5年总生存率（OS）无显著性。这提示缺乏HLA匹配同胞供体的FAA患儿，ATG联合CsA作为一线IST治疗依然合理[16]。

我国报道成人FAA研究，诊断标准强调ATG之前2周中性粒细胞绝对值为0，避开ATG消耗中性粒细胞的影响。发现成人FAA患者不仅IST的反应率显著低于vSAA和SAA（P=0.001），而且OS差异显著（P=0.001）[17]。对于FAA是否以allo-HSCT，而不是IST作为一线治疗，非常有必要开展临床研究。一项关于比较IST与HSCT（包括Haplo-HSCT和MSD-HSCT）治疗成人FAA的疗效与安全性多中心临床研究已经进行。

目前同期对照19例allo-HSCT和28例行IST病例发现，allo-HSCT后完全缓解率（CR）73.7%，部分缓解率10.5%，显著优于IST的10.7%、20.4%（总有效率84.2%比31.1%，P<0.001），2年OS也是allo-HSCT组为佳（84.2%比46.4%，P=0.021）。

艾曲波帕（Eltrombopag，EPAG）是一种合成的小分子促血小板生成素（TPO）模拟药物，在IST治疗中加入EPAG明显促进血液系统的快速恢复[18]。最近的一项研究报道，与标准IST方案相比，EPAG加入IST方案在成人患者中显著改善OR率（58%比82%，P<0.001）[19]。SAA患者在IST方案加上EPAG与HSCT相比，是否获得更好的长期预后有待探讨。

国内东部贫血协作组对登记的130例SAA患者的预后进行回顾性研究：51例患者接受IST联合EPAG治疗；79例患者接受了HSCT，其中58例为MSD-HSCT，21例为Haplo-HSCT。异体造血干细胞移植组的完全缓解率和总缓解率均显著高于IST及EPAG组。但HSCT组和IST联合EPAG组的总生存率均超过90%，差异无显著性。亚组分析显示VSAA患者中allo-HSCT的总生存率明显高于IST联合EPAG（P=0.03）。

近年随着HSCT技术进步，替代供者HSCT发展和完善，以及新药开发和临床应用，SAA的疗效和预后明显改善。在新的临床研究及循证医学证据基础上，SAA患者的诊疗指南需包括新治疗方法，如替代供者的HSCT的选择——特别是Haplo-HSCT，以及EPAG联合IST促进SAA造血恢复。这些新技术将极大改善SAA的预后。

参考文献（略）