理论学习：《肺部多发结节的诊断与治疗》学习体会以及个人观点表述

现在的临床上碰到的不只是肺结节多，肺多发结节、多发磨玻璃结节考虑多原发肺癌的多的不得了！许多曾经孤立性肺结节或多发结节手术切除过的病人，在随访中又发现肺结节的也极常见。这为我们相关医疗从业人员如何看待和对待肺多发结节，并如何随访与干预肺多发结节，以及手术或处理决策多发结节带来很大的挑战。而恰恰在肺癌诊疗指南中，有关肺多原发癌的表述极其简单，而且太过原则性，缺乏具体可操作性，从而给临床诊疗肺多原发早期肺癌带来无比的混乱与不一致。看诊10位医生，可能会给10种不同的意见，但都没有原则性的错误。这是极其糟糕的！近日看到一篇发表于《中华肿瘤杂志》的关于多发结节诊断与治疗的文章，我们来一起好好学习一下。

（一）多发肺结节的概念

多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节( pGGN)、混合密度磨玻璃结节(mGGN)和纯实性结节。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，多数pGGN的病理性质是非典型腺瘤性增生(AAH)和原位腺癌(AIS)，而mGGN多为微浸润腺癌(MIA)或AIS。根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感染性病变、结节病、机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺癌( MPLC)为主，其中以腺癌最多见，可表现为多发pGGN或mGGN，其次为恶性肿瘤肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血管肉瘤等。

体会：其实多发肺结节与多发磨玻璃结节，以及多原发早期肺癌应该是有所不同的，但在临床上真正实践中又容易混在一起来讲。就如此文中多发结节当然可以是磨玻璃，也可以多发实性结节，但却在定义中限定于含磨玻璃影的结节，显然会有点混淆的感觉。而且转移瘤，其他淋巴结瘤或血管肉瘤等更加容易是实性的多发结节。

个人观点：我们只要知道多发肺结节若表现为磨玻璃密度的，许多是多原发早期肺癌，其密度与性质的分类与孤立性结节是一样的就可以了。当然就如我之前一直强调的，多发磨玻璃结节容易是多原发肺癌，只是以腺体前驱病变和不典型增生性质常见，当然它们发展以后仍会是微浸润性腺癌或浸润性腺癌的；而多发微小实性结节如果没有基础肿瘤病史则容易是良性的。

（二）多原发肺癌的概念

1975年Martini－Melamed首次提出MPLC的概念。2007年美国胸科医师协会(ACCP)加入了肿瘤卫星灶的概念，将MPLC定义为：(1)不同组织学类型或不同分子遗传特征，且无N2、N3和远处转移；(2)相同组织学类型，但位于不同肺叶或病灶出现时间间隔>4年；而肿瘤卫星灶定义为：(1)相同组织类型；(2)病灶位于同一肺叶，无远处转移。由此可见，MPLC属于多发结节中的一部分，MPLC属于病理学诊断，而多发结节属于影像学诊断。我们在临床实践工作中发现，最为常见的是偶然的一次CT常规体检发现肺内存在2个及以上、<3 cm、以磨玻璃表现为主的多发结节，经影像科、呼吸内科、肿瘤内科等多学科会诊，排除肺内转移和良性结节，鉴于此类多发结节在临床处置上仍然缺乏统一的诊疗规范。

体会：其实按我们学习获得的知识，肺结节是不大于3厘米的，大于3厘米的就称之为肿块，而非肺结节。当然那么多发肺结节也就得所有病灶都是不大于3厘米的。而多原发肺癌当然可以病灶小于3厘米，也可以大于3厘米，所以若说多原发肺癌是多发结节中的一部分显然也不太准确。多原发肺癌若病灶大于3厘米，就不是多发结节的范畴。

个人观点：我们要知道肺多发结节是常见的，多发磨玻璃结节持续存在的则多是多原发早期肺癌。而传统以肿块为表现的多原发肺癌是相对少见的，也不是目前大家特别要关注与统一诊疗的领域，那是按传统肺癌多原发对待就可以的。不管诊断肺多发结节、多原发早期肺癌或者肺多发癌都要除外转移瘤或肺癌伴肺内转移。

（三）肺部多发结节的评估

多发结节需要针对每个结节的危险度进行评估。目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估，即综合临床特征(年龄、吸烟量、肿瘤病史等)、正电子发射计算机断层扫描(PET－CT)结果、活检结果、CT随访来进行危险度(低、中、高)评判。PET－CT对于实性成分<8 mm的结节和横膈附近小结节灵敏度低。一项纳入73例多灶性pGGN中国患者的研究显示，筛查PET－CT和(或)头颅增强MRI对多发pGGN患者无显著增益。

体会：多发结节的风险评估需要针对每一个病灶进行，PET-CT与增强CT对于磨玻璃结节的评估没有优势，肺癌诊疗指南也不推荐。

个人观点：其实在临床工作中，若是多发结节，真正最主要的是针对主病灶的评估，因为若是主病灶仍风险低能随访，那么将要的病灶更是随访就可以了，不有必要去数到底10处还是13处。只是主病灶的确定有时或许是有难度的，到底是以大小，还是以密度，抑或以形态来认定？个人的体会是密度最关键，所以同样都考虑恶性结节的情况下，看密度不纯、实性占比较高或有异常增粗血管进入的病灶作为主病灶来评估它的风险。如果主病灶该干预了，再好好规划同侧的哪些次病灶能一并处理解决。

薄层CT(层厚0.625~1.25 mm建议进行三维重建)或者高分辨率CT(层厚0.6~1.25 mm，管电压120 kVp，扫描矩阵≥512×512)以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤。一项对pGGN的回顾性研究显示，薄层CT上测量的病灶最大CT值有助于区分浸润性病变(MIA、浸润性腺癌)和浸润前病变(AAH、AIS)，前者的平均CT值为(－216±125) HU，后者为(－404±113)HU，P<0.01)，并提出－300 HU可作为区分浸润性和浸润前病变的截断值。另一项纳入494例ⅠA期周围型肺腺癌患者的回顾性研究表明，非浸润病灶的平均CT值为(－643.6±9.4)HU，而浸润性病灶为(－365.9±11.4)HU，二者差异有统计学意义(P<0.000 1)；较高的CT值、实性成分占比(CTR)、实性成分大小、肿瘤大小、标准摄取值(SUV)与浸润性腺癌关联度高，多因素回归分析显示，平均CT值和SUV为浸润性独立预测因素。

体会：在评估结节风险的依据中，按文章的表述，CT值与SUV是重要的因素。但在临床实际中，一是肺多发结节并不总是进行了价格昂贵的PET-CT检查，因为指南都说对磨玻璃密度的意义不大；二是当多发结节是磨玻璃密度的时候，CT值的测量差异可能较小，当差异较大时，肉眼观察已经能发现其与周围正常肺组织密度的对比明显与否。

个人观点：我的意思是，CT值-700与-500或许没有太大的不一样，因为都是密度还低，风险还小，能随访。而若-700与-300或更高密度不用测量，只与正常肺组织对比就已经明显肉眼可判定的密度高低之别。所以在科研中具体的CT值更有用，而在临床中，并不必如此精细。就如大小之许多人认为8毫米是随访与否的界限，难道7毫米就能随访，9毫米就定要手术？显然真要这么较真，则个人以为是荒唐的。

另外，病灶大小和恶性征象也有判断结节性质的作用。一项回顾性研究显示，病灶最大径≥6.5 mm、清晰但粗糙的边界提示AIS或MIA的可能大于AAH。同时，病灶大小并不是唯一的判断标准。恶性征象也应纳入重要考量因素，包括分叶征、毛刺征、支气管截断征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征、尤其是结节内血管增粗扭曲改变。除了临床特征、CT影像和有创活检病理，目前也有研究团队正在探索无创液体活检用于判断肺内结节良恶性的价值，包括外泌体RNA测序、DNA甲基化测序和代谢组学等。

体会：文章中也说大小和恶性特征对于判断结节性质是相关的，但并不是唯一的，大的也可以良性，小的也可以恶性。当然恶性的影像特征加上大小以及随访持续存在是更容易倾向恶性结节的。这其实在孤立性肺结节中也是一样的。

个人观点：在一定范围内大小并非关键，密度才是重点。但密度的高低也并非定要用CT值来界定，与周围气管、肺组织、软组织、骨骼等的对比有个大致的密度高低就可判定风险的高低。对于磨玻璃结节，整体轮廓清，而边缘毛糙含细毛刺与正常肺组织的接触界面也较清晰，那就是较为典型的恶性磨玻璃，外加随访持续存在。即使磨玻璃灶的边较为平整，只要瘤肺边界清，外加随访持续存在，同样大概率是恶性的结节。这在孤立或多发性结节当中是一样的。

结合笔者所在团队的诊疗经验，临床上对肺部多发GGN的评估主要参考CT影像。患者提供的胸部CT应包含层厚≤1 mm的薄层扫描图像，一般无需做增强扫描，应尽可能进行三维重建和靶病灶扫描。对于多次进行随访的患者，其靶病灶扫描应聚焦于主病灶，如有实性成分增加、逐渐增大的病灶也应包括在内，以便与前片对比。选取主病灶时，应结合病灶大小、CTR、形态、恶性征象进行综合考量；由于考虑为MPLC的肺内多发结节生长速度可能不一致，因此主病灶的选取也应根据每次随访影像做动态评估。符合以下特征的GGN病灶往往需要重点关注，对应病理浸润程度可能为MIA或浸润性腺癌：(1)最大径≥8 mm，边界清晰、粗糙，且包含其他高危因素；(2)CTR>25%，局部CT值高于－450 HU，病灶内部密度不均；(3)病灶内有血管穿过，或出现空泡征、胸膜凹陷征等；(4)以囊腔样结构为主，出现囊壁毛糙、不规则增厚；(5)随访过程中进行性增大、密度增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或有纵隔淋巴结钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。

体会：文章中出是说薄层、靶扫描是重要的随访手段，无需增强。随访要关注的是主病灶，主病灶可能会动态评估。当大于8毫米、边缘粗糙清晰、实性成分占比大于25%、CT值局部高于-450HU伴密度不均、合并恶性特征、随访增大等的可难容易是MIA或浸润性。

人个观点：多发结节均考虑肿瘤范畴时，干预与否主要关注主病灶，而各病灶的生长速度可能会不一致，确实有遇到初检出时的主病灶随访过程中长不过当时的次病灶的，所以要动态观察。瘤肺边界毛糙而清，再加恶性影像特征是风险偏高的重要依据，实性成分的出现是随访进展的重要评价指标。但血管征的评估有时候不同医生会不一致，一般应该是血管有异常增粗或灶内血管壁毛糙或血管弯征才是风险增加的考虑因素，血管单纯通过而磨玻璃现灶仍纯而淡的不能认定风险增加。

（四）肺部多发结节的外科手术治疗

1．手术指征：

当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET－CT或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案，优先处理主病灶。有研究证实MPLC经手术治疗有较好的预后。有研究多处病灶手术切除后的MPLC患者，总体5年无复发生存(RFS)率为73.9%，5年生存率为83%，其中多发亚实性病灶(包括pGGN和mGGN)患者5年生存率达到100%。

体会：文章中也是说一是能手术时外科手术是首选；二是优选处理主病灶；三是含磨玻璃成分的预后好。

个人观点：磨玻璃结节容易多发还是多原发的本来就容易是磨玻璃为表现的肺癌，其实不重要，重要的事临床的观察到的就是多发磨玻璃结节越来越常见，但它们随访进展多缓慢。与孤立性结节一样，只要含磨玻璃成分预后就是好于实性。当然与孤立性磨玻璃结节相比，多发的手术要更慎重些，因为原因不明确的情况下，过于积极切除纯的或风险低的结节，并不能杜绝后续再长的问题，多发的纯磨更不能过于积极，也不宜推崇一网打尽。

2．术式：

目前对于MPLC的手术方式无统一标准。2013年ACCP指南推荐在可行的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行全肺切除。尽管对于肺叶切除和亚肺叶切除的选择尚有争议，对于MPLC尤其是以GGN为主的患者，亚肺叶切除的应用越来越广泛。一项Ⅱ期临床研究JCOG0804显示，病灶≤2 cm、CTR≤0.25、以磨玻璃为主的早期肺癌患者接受亚肺叶切除后，5年RFS率达到99.7%且无局部复发事件，其中82%为楔形切除。另一项Ⅲ期随机化临床研究JCOG0802纳入了1106例肿瘤最大径≤2 cm、CTR>0.5的可疑非小细胞肺癌患者，结果显示，肺段切除组的患者5年生存率(94.3%)高于肺叶切除组(91.1%，P＝0.008 2)，5年RFS率差异无统计学意义，但肺段切除组术后的局部复发率(10.5%)高于肺叶切除组(5.4%，P＝0.0018)。一项研究纳入97例接受多个病灶切除的MPLC患者，结果显示，亚肺叶联合亚肺叶切除相比肺叶切除联合肺叶/亚肺叶切除的5年生存率和无进展生存率差异无统计学意义。有学者提出，对CTR≤50%、磨玻璃为主的病灶，优先考虑楔形或肺段切除，而CTR>50%的病灶和纯实性病灶应选择肺叶切除联合完整的纵隔淋巴结清扫。

体会：2013年ACCP指南的推荐显然是不合适的，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃结节都进行亚肺叶切除。但现在多达十几处，几十处的非常常见，它们进展缓慢、观察窗口期长，目前的研究其手术治疗的效果也是非常好。有没有必要怀疑恶性都要切除显然是要慎重考虑的。

个人观点：按许多研究与文献的结果来看，只要纯磨都可随访到有风险再处理；只要含磨玻璃成分预后就是良好；只要多发结节确实是多原发早期肺癌，以后再检出新病灶的机率就是大。所以个人的观点是：对于多原发肺癌，尤其是磨玻璃密度为主的，能熬尽量熬、不能熬能少切尽量少切、尽量不做联合肺叶，更不做全肺切除。再就是抓大放小，不能追求一网打尽。

3．淋巴结清扫：

对于多发磨玻璃病灶，推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结。有些术者对于肺叶切除患者进行纵隔淋巴结清扫，对肺段切除患者进行肺门淋巴结清扫，而对楔形切除患者则不进行淋巴结清扫。目前认为pGGN可不进行纵隔淋巴结清扫，而mGGN则可通过纵隔淋巴结采样或选择性清扫代替系统性淋巴结清扫。综合目前的临床研究和文献报道，系统性纵隔淋巴结清扫对于纯磨玻璃病灶可能无获益。含有磨玻璃成分的MPLC病灶生物学行为通常较惰性，无淋巴结和远处转移，临床干预不应过分积极。一项日本研究纳入160个长径≥3 cm的孤立磨玻璃型肺癌患者，其中98%接受了肺叶切除，结果显示，CTR≤0.5的患者中未出现淋巴转移和胸膜侵犯，术后5年生存率和无病生存率均为98%，而CTR>0.5的患者中有32%出现淋巴结转移，34%出现胸膜侵犯，55%出现血管侵犯，术后5年生存率和无病生存率分别为88.4%和66.7%。结合JCOG0802和JCOG0804，笔者认为亚肺叶切除在MPLC病灶的外科治疗中具有重要地位。

体会：文章仍然引用“对于多发磨玻璃病灶，推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结”，这是在肺癌诊疗指南中对肺癌根治术之肺叶切除加淋巴结清扫的要求，照搬到多发磨玻璃结节中来，显然与后文的磨玻璃密度或实性占比少的早期肺癌淋巴结均阴性是相矛盾的。

个人观点：显然针对此段文章的后半段，我们可以得出的结论是：纯磨玻璃密度肺癌（包括多原发早期肺癌）以及CTR≤0.5的混合磨玻璃肺癌都不需要行淋巴结转移。但临床实践中，由于没有专门针对磨玻璃肺癌的指南，而且个例当中也有只含少许偏实性成分就有转移的情况，所以如果含实性成分，即便实性占比小于25%，淋巴结的采样个人认为还是应该有的。最好实性成分较明显而又拟不系统性清扫或采样时，则术前能有PET-CT的检查结果表明没有明显的淋巴结转移更为妥当些。

结合单中心临床诊疗经验，笔者所在MDT认为：(1)pGGN病灶无需任何临床干预，主要进行随访观察。(2)对于mGGN：长径≤3 cm、CTR<0.5的主病灶可考虑亚肺叶切除(包括肺楔形切除和肺段切除)，同侧肺考虑需要手术的次要病灶若不在同一肺叶可做联合亚肺叶切除，当次要病灶数量≥2个、与主病灶位于同一肺叶内时，可将术式扩大为肺叶切除；长径≥3 cm、CTR≥0.5、解剖位置跨肺段的主病灶可作肺叶切除，同侧其余次要病灶做联合亚肺叶切除；长径≤2 cm且CTR>0.5的主病灶在不跨肺段、操作可行的情况下推荐做肺段切除，而长径>2 cm且CTR>0.5和长径≥3 cm、CTR<0.5的主病灶视情况行肺叶切除。(3)MPLC患者病灶数量多、进行临床干预时往往需要分次处理，应尽可能保留患者肺功能。对于首次发现为磨玻璃形态的病灶，即使在随访过程中转变为纯实性结节，也不建议做全肺切除；如需同时切除次要病灶，应在肺叶切除的基础上尽可能联合亚肺叶切除。(4)对于亚肺叶切除的患者，术前进行CT引导下带钩钢丝定位可进一步提高手术精准度，术后在切除肺组织上再次确认病灶位置。(5)对于肺叶切除患者，常规做纵隔淋巴结清扫；对于主病灶做亚肺叶切除，视病灶情况做肺门淋巴结或选择性纵隔淋巴结清扫。

体会：总体上作者的意见也是具体情况具体分析，列出了不同主次病灶时的手术方案建议。而且实际上就是反对一网打尽！

个人观点：对于多发结节若均考虑是肺癌的，其实个人认为手术切除的范围总体上要更趋保守点，切除的范围能小要更小点。所以：（1）术前评估已经存在纵隔淋巴结转移的，除非无法取得病理依据，否则可优先考虑非手术的综合治疗；（2）多发磨玻璃结节的能熬尽量熬，主病灶发展到风险较大无法熬了（实性成分出现并占比逐渐增高或血管进入并异常增粗，较短时间内进展较为明显等），则在以尽可能小的切除范围，比如楔形切除或肺段切除解决主病灶，同侧次病灶方便楔形或较小肺段的也可顺带解决，否则不勉强、不纠结，仍随访；（3）主病灶实性，次病灶多发磨玻璃肺癌时，处理与否以及手术方式视实性病灶的位置、大小以及术中病理有无含高危亚型来定。若低分化癌，则相对忽视次病灶，甚至不必处理次病灶；（4）多原发实性肺癌时按肺癌诊疗指南中的原则最大可能切除所有病灶的同时尽可能保留肺功能，要考虑到术后辅助治疗与生活质量的影响，为更积极的化疗、靶向治疗以及免疫治疗等留些余地。

（五）肺部多发结节的非手术局部治疗

1．消融治疗：

对于MPLC患者，局部消融既可作为外科术后剩余病灶的二线治疗手段，也可作为心肺功能无法耐受手术、拒绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的一线治疗。目前缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益，但对于已经历过外科手术的MPLC患者，若有严重的胸膜粘连、已切除肺叶≥2个、肺功能受损严重，消融治疗在已具备相关技术的临床中心已成为一种较为常规的治疗选择。临床常用于肺癌患者的消融技术包括热消融(射频消融、微波消融)和冷冻消融(氩－氦冷冻消融)，主要适用于<3 cm肺部病灶；MPLC患者应根据病灶位置合理选择经皮或经支气管消融治疗，以CT引导下的经皮消融技术开展得较为成熟。

射频消融在实体瘤中应用最为广泛，但由于其效果依赖于目标组织的热阻抗和热传导特性，而充气的肺组织电阻抗较高、热传导较差，因此射频消融的效果在肺癌中可能受限。微波可通过热阻抗较高的组织，产生更高的热量、消融面积较大，理论上其应用于肺癌的效果可能优于射频消融。相对而言，冷冻消融受肺内气体的影响较小，术后疼痛感少，更适用于中央型病灶(包括靠近或侵犯纵隔的病灶)。对血管丰富的病灶建议采用热消融，且消融中活检为佳(避免活检后出血和热消融造成的组织碳化影响活检病理结果)，而冷冻消融则可采取消融后活检。

近年来随着电磁导航支气管镜的推广，经支气管消融技术也在逐步发展。电磁导航下经支气管微波消融技术目前主要探索性用于肺功能较差、经皮穿刺出血或恶性可能较大的恶性GGN或实性结节。

考虑到磨玻璃型肺癌病灶获取病理不易，应在多学科讨论的基础上与此类患者共同决定是否进行无病理确诊基础上的消融治疗。应结合CT影像判断病灶的病理浸润程度(详见前文病灶评估)，把握临床干预指征。

体会：按文章中的意见，其实我们可以理解为：消融是手术之外对肺结节局部控制治疗的补充，主要用于肺功能不能耐受或坚决不愿意手术的患者，还有就是无法活检而又极度焦虑的患者。主要是目前仍缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益。此外，最好取得病理依据再消融，理论上微波消融好于射频消融，冷冻消融则更利于取得病理依据。无病理的消融分慎重，多学科讨论把握好无病理依据的消融治疗。

个人观点：不管肺癌诊疗指南或专家共识，其实表述都是手术是首选，消融真正的适应证就是两个：一是不能耐受手术；二是坚决不愿意手术。我一直认为消融的缺陷基于如文中所说的是否获益没有足够循证依据，其实关键点觉得也是两点：一是病灶有没有完全灭活无法评估；二是疤痕区肿瘤有没有复活无法监测评估。在多发结节中，若是磨玻璃密度的，本身其发展就慢，非常恢复，有没有必要在其可能5年、10年都可能稳定的情况下积极予以干预？这是值得我们思考的！不断的将亚厘米的微小的磨玻璃结节推荐进行消融，到底带来多少获益是值得大家重视与反思的。而当其随访进展后，至少目前的理论体系仍是首选手术的。

2．立体定向放射治疗(SBRT)：

对于不能耐受手术治疗的MPLC患者，SBRT也可作为一种治疗手段。《早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识(2019版)》提出，同时性多原发非小细胞肺癌是SBRT的相对适应证。对于以磨玻璃表现为主的肺癌，有回顾性研究纳入84例单发磨玻璃型肺癌患者(平均病灶长径为22 mm)，结果显示，所有患者均未出现局部复发，3年内仅2.6%的患者出现远处转移。然而，由于剂量传递及实时影像引导难以实行等问题，磨玻璃型肺癌往往不被纳入SBRT治疗的高质量研究中，尚无充足证据支持SBRT应用于此类MPLC患者。

体会：文中说不能耐受手术的多原发肺癌患者，SBRT也是一种治疗手段。对于磨玻璃肺癌治疗效果良好，3年内只有2.6%的患者出现远处转移。但由于未将磨玻璃肺癌纳入SBRT的高质量研究中，所以用于磨玻璃为表现的多原发肺癌仍是证据不足的。

个人观点：SBRT的指征其实是与消融类似的，同样是不能耐受手术的才考虑。而磨玻璃类型的多原发肺癌同样基于其生物学行为的惰性，随访对机体并没什么危险，当然也就不必对此类患者进行SBRT的干预。

（六）肺部多发结节的靶向和免疫治疗

1．靶向治疗：

一项回顾性研究纳入了143例确诊MPLC、至少切除1个表皮生长因子受体(EGFR)突变病灶且剩余≥1个残留的恶性GGN(<3 cm)的患者，其中66例(共134个未切除病灶)接受EGFR－酪氨酸激酶抑制剂(TKI)辅助治疗，其余77例仅接受观察；基于患者的统计结果显示，靶向治疗应答率为33.3%(对照组为9.1%)，客观缓解率(ORR)为19.7%；混合磨玻璃密度病灶和残余病灶最大径是EGFR－TKI疗效的独立预测因素。靶向治疗应用于驱动基因突变患者的剩余病灶和术后新发病灶的案例大部分为个例报道。对于MPLC病灶的驱动基因检测显示，不同病灶间基因突变的不一致率约为70%~92.9%。有小样本研究报道，MPLC最常见的EGFR突变不一致率为92.1%，加之MPLC患者往往不能通过一次手术获取所有病灶的分子病理，因此单一靶向药物理论上不能兼顾所有病灶的治疗。

体会：文章引用的数据虽然说明多发结节对靶向治疗的应答率，但也表明多个病灶的基因突变可能并不一致，单一已经切除病灶的突变状态或许并不能反映机体内仍存在病灶的基因突变状态。

个人观点：我是坚决认为靶向治疗不能用于多原发早期肺癌的！原因很简单：靶向治疗能治愈早期肺癌吗？如果能，那么请用，以后也不必开刀了，穿刺活检明确基因突变类型，然后靶向治疗治愈就可以了；如果不能，那么对这些本是早期，本就比较惰性，随访都不一定会进展的病灶予以靶向药口服意义何在？只随访也能5年、8年或10年不进展，你能说是服用了靶向药物的功劳吗？文中表现混合密度与残余最大径是预测疗效的独立因素，其实也就是说风险高的容易有效，但有效必能延长寿命吗？这是两回事。

2．免疫治疗：

一项Ⅱ期临床试验CCTC－1901(NCT04026841)纳入了36例接受过外科手术且至少有1个不可切除、怀疑恶性GGN病变的多灶性肺癌患者，术后接受4个周期的信迪利单抗，2021年美国临床肿瘤学会大会上发表的结果显示ORR为5.6%。一项回顾性研究包含18例接受了以免疫治疗为基础的单药或联合治疗的Ⅳ期肺腺癌患者，共37个同时性GGN病灶，尽管原发灶大小在免疫治疗后有显著缩小，同时性GGN病灶对免疫治疗并不敏感。另有病例报告提示免疫治疗或可作为新辅助治疗方案。一例双肺多发结节患者有>30个GGN病灶，其主病灶的程序性死亡受体配体1(programmed cell death－ligand 1, PD－L1)表达为30%，一线化疗联合帕博利珠单抗3周期后由于免疫治疗相关性肺炎停药，此后患者接受主病灶切除，未行进一步治疗；免疫治疗停药后12个月，几乎所有残余GGN均达到完全缓解。也有研究指出，由于不同病灶基因突变和免疫微环境异质性的存在，免疫新辅助治疗应用于MPLC可能不是最佳选择。目前无明确证据表明MPLC患者接受免疫治疗有显著获益。

体会：免疫治疗用于多原发肺癌文中列有获益的，也有表明不敏感的。但其中有一个研究中说免疫治疗停药12个月，没有复发，这随访的时间太短了！当然，文章也说按目前研究，没有明确证据表明MPLC患者接受免疫治疗有显著获益。

个人观点：其实免疫治疗对多原发磨玻璃肺癌有没有益处，是与靶向治疗类似的。不能治愈，则对于此类相对惰性的多原发肺癌就是意义有限的。在延长生存其中，对于晚期肺癌病人，从1年延长到2年，那是相当好的了；但对于磨玻璃早期肺癌，不干预都能活过5年，这时候用随访1年、2年或3年来评估治疗效果是不可靠的。

（七）肺部多发结节的随访

Fleischner学会指南(2017)推荐选取6 mm(100 mm3)作为缩短随访间期的主要截断值。对于多发实性结节，<6 mm(100 mm3)者，若分为高风险则建议12个月时随访，否则无需常规随访；主要病灶≥6 mm(100 mm3)者，推荐3~6个月随访，18~24个月时选择性进行第2次随访。对于多发亚实性结节，均推荐3~6个月随访，后续处理根据最可疑的结节来决定。其中<6 mm的多发pGGN多为良性，但高危患者建议在第2年和第4年进行随访。NCCN肺癌筛查指南(2022.V1)推荐对于长径≤3 cm的多发非实性结节，应在CT肺窗上测量最大结节，识别所有≥6 mm的部分实性结节并测量实性区域。该指南对多发结节评估主要参考单发结节，随访策略根据最大的结节制定。

体会：随访的具体间隔时间这里就不复制粘贴到这里了，因为也是基于指南并进行适当的分层建议。

个人观点：随访间隔按3-6个月或后续按18-24个月显然也有些僵硬。我们正常人体检也是每年一次，查出有结节，个人的意见至少每年的体检还是要进行的。少于12个月的随访间隔，则要视病灶风险高低来个体化推荐。总体上恶性可能性大且又有较大风险的该更短的间隔，比如3个月，或适当抗炎治疗后6-8周等；恶性可能较大但风险还不高的，可适中的间隔，比如4-6个月；而恶性可能性较大但风险还很低，比如淡而瘤肺边界清的，或微小持续存在的纯磨玻璃结节，则可年度复查随访；恶性可能性小或良性结节当然更可以年度常规复查。

本文来源：中华肿瘤杂志, 2023,45(6) : 455-463.