《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》（2018）要点

结直肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，约1/3的患者有遗传背景，5％～6％的患者可确诊为遗传性结直肠癌。 由于对遗传性结直肠癌认识不足，目前我国除了几家肿瘤专科医院和少数综合医院开展了相关工作外，尚缺乏系统的遗传性结直肠癌的登记筛查工作，因此，国内遗传性结直肠癌的实际诊断率仍较低。 遗传性结直肠癌根据有无息肉大致可分为2类：第1类是以息肉病为特征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征（PJS）、幼年性息肉综合征（JPS）和锯齿状息肉病综合征（SPS）等；第2类为非息肉病性结直肠癌，Lynch综合征是其中的重要代表。结直肠癌的遗传易感性包括Lynch综合征、FAP和MUTYH基因相关息肉病（MAP）等，这些疾病均已发现相关的致病基因， 如MLH1、MSH2、 MSH6、PMS2、EPCAM、APC和MUTYH等。 通过对家系先证者的基因诊断，继而找到突变携带者，并这些高危人群进行风险管理，从而实现预防、早诊和早治。

本专家共识主要分为遗传性非息肉病性综合征、息肉病性综合征以及遗传咨询与基因检测等 3部分，分别针对各个遗传综合征的定义、临床病理特征、诊断标准、治疗策略和随访监测策略展开阐述和推荐。除了提供相应的诊断和治疗方案，更强调防治结合，注重对家系成员的遗传筛查和监测随访。

一、非息肉病性综合征

（一）Lynch综合征

1. 定义：  这是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，可引起结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）发生肿瘤，其风险高于正常人群。 Lynch 综合征约占所有结直肠癌患者的2％～4％，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。

２. 临床病理特征：

３. 临床诊断标准：  2003年全国遗传性大肠癌协作组提出了中国人群HNPCC家系标准（后改为中国人Lynch综合征家系标准）：家系中至少有2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系（一级血亲），并且符合以下任一条件：（1）至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）；（2）至少1例结直肠癌发病年龄＜50岁；（3） 家系中至少1例患HNPCC综合征相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、卵巢癌和肝胆系统癌）。 因此，凡是符合以上标准的患者，均应进行Lｙｎｃｈ 综合征相关的基因筛检。

关于分子诊断，对于有条件的医疗单位，可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织的4个MMR蛋白免疫组化或微卫星不稳定（MSI）检测来进行初筛。

（1）免疫组化：

（2）MSI：

４. Lynch综合征患者的外科治疗：  符合Lynch综合征诊断的患者，初诊时结直肠腺癌患者的治疗有以下2种选择：（1）部分结肠切除加每1～2年肠镜检查；（2）全结肠切除或回肠直肠吻合术（IRA）加直肠监测。

    对于女性Lynch综合征患者的治疗，考虑到其子宫内膜癌和卵巢癌的发生风险显著高于普通人群，因此，推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者。

５. Lynch综合征患者的内科治疗： 本共识推荐，对于常规治疗失败的dMMR/MSI-Ｈ 转移性Lynch综合征患者，应积极参加免疫检查点抑制剂相关的临床研究。

６. 家系筛查的诊断流程：

７. 突变携带者的随访监控：

８. Lynch综合征患者和MMR突变携带者的化学预防： 由于Lynch综合征具有肠道肿瘤发病年龄早和易发生肠外器官恶性肿瘤的特点，除密切随访和有限的外科预防手段外，药物的化学预防，特别是非甾体类抗炎药物（NSAIDs）可能成为有效的预防治疗手段，其中阿司匹林最受关注。不推荐已患结直肠癌的Lynch患者服用阿司匹林等药物进行化学预防。

基于以上证据，本共识推荐： （1）对于已患结直肠癌的Lynch患者不常规推荐服用阿司匹林等药物进行化学预防。（2）对于MMR基因胚系突变携带者，有可能从阿司匹林治疗中获益，以降低Lynch相关结直肠癌的发病率，但是最佳剂量和服用时间尚不确定，需等待CAPP3临床研究的结果，且需平衡好阿司匹林长期使用的利与弊。

（二）家族性结直肠癌X型（FCCTX）

     FCCTX指符合Amsterdam标准，但是肿瘤组织呈MSS或未检测到MMR基因胚系突变的患者。

    目前，FCCTX被认为是一类异质性极大的家族性结直肠癌。 有些家系符合单基因病遗传模式，有些则符合多基因病遗传模式。 由于FCCTX病因尚不清楚，故当前无标准的随访和预防策略。

    二、息肉病性综合征

（一） 经典型家族性腺瘤性息肉病 （CFAP）、 衰减型家族性腺瘤性息肉病（AFAP）和MAP

    １. 定义： （1）CFAP： 以遍布整个结直肠、 数目＞100个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现的常染色体显性遗传综合征。（2）AFAP：具有10～99个同时性结直肠腺瘤，并有常染色体显性遗传特征的患者被定义为AFAP。（3）MAP：由MUTYH双等位基因突变引起，同时APC基因突变检测阴性。（4）Gardner综合征： 最早由 Gardner和Richards报告的结肠息肉病三联征，即结肠多发息肉、多发骨瘤和皮肤软组织肿瘤。（5）Turcot综合征：是一种少见的常染色体遗传综合征，表现为伴有原发中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病。

２. 临床病理特征：

３. 临床诊断标准：  CFAP的临床诊断标准为同时满足以下3个条件：（1）患者结直肠腺瘤性息肉＞100个，具有较早的发病年龄（通常在10～20岁长出息肉，在20岁后出现胃肠道症状）；（2）常伴有肠外表现，如CHRPE、骨瘤和硬纤维瘤等；（3）常染色体显性遗传。

AFAP的临床诊断标准：  家族中至少有2例患者的发病年龄＞30岁，且发病时有10～99个结直肠腺瘤；或家族中有1例患者发病年龄＞30岁，且有10～99个腺瘤，同时1例一级亲属有结直肠癌合并腺瘤病史。 以上诊断标准中均必须排除家族成员中有＜30岁发现＞100个结直肠腺瘤的情况。

    结合中国患者的特征，2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐临床诊断FAP的标准为： 结直肠内弥漫腺瘤性息肉≥100个；或腺瘤性息肉＜100个者，伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。MAP目前没有明确的临床诊断标准。Gardner综合征具备结直肠多发息肉、骨瘤和软组织肿瘤这三大特征者即可确诊。Turcot综合征无明确的临床诊断标准。

    对可疑为腺瘤性息肉综合征（CFAP、 AFAP、MAP）的患者建议行相关基因检测：

４. 治疗方式：   各种FAP临床亚型的共同特征为结直肠腺瘤性息肉，由于其恶变率高，因此，目前临床 上对于FAP的结直肠腺瘤性息肉仍主要采取外科手术治疗，以避免结直肠癌的发生。FAP的手术方式大致有3类：全大肠切除术（TPC）联合回肠末端造瘘术、TPC联合回肠储袋肛管吻合 术（IPAA）和全结肠切除术（TAC） 联合回肠直肠吻合术（IRA）。

５. 随访策略和内镜下治疗：  对于腺瘤性息肉综合征的患者和突变基因携带者，建议从10～15岁开始每年进行1次乙状结肠镜或结肠镜筛查。 此外，对腺瘤性息肉综合征的患者建议从 25～30岁开始随访相关肠外肿瘤。 如果20岁之前行结肠切除术，则监测时间也应提前。 约有50％以上的FAP患者发现十二指肠息肉，推荐进行上消化道内镜检查，包括观察胆胰壶腹，其随访间隔时间需根据Spigelman分级或其他标准分级决定。 患者年龄＞50岁，发现大的或绒毛状腺瘤性息肉，则需要更频繁的监测。FAP患者胃底腺息肉发展成癌的概率约为0.6％，当高级别瘤变或浸润癌时应行手术治疗。甲状腺的检查应从 10岁开始，每年行1次甲状腺超声检查；对于腹内纤维瘤的检查应包括每年的腹壁触诊，如果患者有相应症状或有纤维瘤家族史，肠切除术后1～ 3年应进行1次腹部MRI或CT检查，此后间隔5～10年检查1次，对于其他肠外器官目前尚无随访方案。对于基因检测阴性的非突变携带者家系成员，与一般风险人群的筛查策略相同。

６. 化学预防：  对于一般人群，阿司匹林尤其是长期小剂量服用可以减少腺瘤性息肉的发病率及术后复发率。

    关于息肉病化学预防的价值目前仍存在争议，应用的药物目前主要包括NSAIDs、EPA 和EGFR抑制剂埃罗替尼等。 本共识推荐在充分告知获益和风险的情况下，经医师判断推荐高危人群使用。

（二）PJS、JPS和SPS

１. PJS

（1）定义：  又称遗传性PJS（简称黑斑息肉病），是一种由LKB1（即STK11） 基因胚系突变引起的、以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病。

（2）临床病理特征：

（3）临床诊断标准：  2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐的PJS临床诊断标准为：胃肠道多发错构瘤息肉伴皮肤、黏膜色素沉着，可有或无家族史。

（4）临床综合治疗模式：  PJS的临床治疗应采取外科解救治疗＋内镜局部治疗＋内科药物预防治疗的综合治疗模式（图4）。

（5）患者的随访方案：  PJS患者应定期进行内镜（优先推荐小肠镜）的随访观察，评估息肉有无进行性增大或恶变，并对 ＞1cm息肉进行镜下治疗。

（6）家系成员的随访方案：  对于临床诊断为PJS的患者及其家系成员应该进行 LKB1（即STK11）胚系突变的检测。

２. JPS

（1）定义：  JPS是一种由BMPR1A或SMAD４基因突变引起的、以胃肠道（主要是结直肠）多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传的疾病。

（2）临床病理特征：

（3）临床诊断标准：  临床上多采用Jass诊断标准，符合以下条件之一者即可诊断JPS：①结直肠幼年性息肉数目≥5个；②全胃肠道有幼年性息肉；③不论幼年性息肉数目，有家族史者。

（4）外科治疗方式：  JPS临床治疗的重点在于清除胃肠道息肉，防止其继发肠套叠、梗阻、出血等严重并发症。 因此，手术结合内镜治疗仍是目前JPS临床治疗的主要手段。 对于小的、带蒂息肉应尽可能行内镜下灼除或圈套切除，对于反复便血、严重贫血或营养不良、息肉出现严重并发症者，以及无法进行内镜摘除时，需考虑手术治疗。

（5） 患者的随访方案：  对于临床诊断为JPS的患者，应进行BMPR１A和 SMAD４基因突变的检测。对于确诊JPS的患者建议定期进行肠镜检查，了解息肉的大小、分布等，并对较大息肉进行内镜下治疗。

（6）家系成员的随访方案：  对于临床诊断为JPS患者的家系成员，应进行BMPR１A和SMAD４基因胚系突变的检测，对于胚系突变携带者应根据JPS患者的随访监测标准进行相应的随访监控。

３. SPS

（1）定义：  SPS曾被称为增生性息肉综合征，是一种以结肠内多发和（或）较大的锯齿状息肉为临床特征的遗传病。

（2）临床病理特征：

（3）临床诊断标准：  WHO建议SPS的临床诊断标准满足以下任何一条即可诊断为SPS：①乙状结肠相邻部位至少有≥5个的锯齿型息肉，且其中2个直径＞10mm。 ②乙状结肠临近部位出现任何数量的锯齿状息肉，且其一级亲属罹患锯齿状息肉病。③结肠任何部位分布＞20个锯齿状息肉。

（4）外科手术方式：  由于SPS继发结直肠癌的风险较高，因此，SPS的外科治疗仍以内镜下清除其结肠内的锯齿状息肉为主。

（5）患者的随访方案：  由于SPS继发结直肠癌的风险较高，临床上对于SPS患者应该密切随访监测，建议患者每1～2年进行1次结肠镜或染色内镜检查以切除所有的息肉，建议检查尽可能在有经验的三级医疗机构进行。

（6）家系成员的随访方案：  SPS具有家族遗传倾向。 对于先证者的一级亲属应该比先证者年轻10岁开始，每1～2年进行1次结肠镜筛查，尽可能采用染色内镜。

三、遗传咨询、基因检测及风险预测

１．遗传咨询以及遗传门诊的重要性：  遗传咨询是改善遗传性肿瘤诊治一个非常重要的环节。 因遗传性肿瘤发病率比较低，大多数医师接触到的病例数均很少。 而另一方面，遗传性肿瘤

又是非常复杂的疾病，多表现为综合征，临床表现变化多端，完全不同于仅累及一个器官的散发性肿瘤；而且其生长速度、处理方法亦有别于散发性肿瘤。因此，建议有条件的医疗单位建立结直肠癌遗传门诊。

２．基因突变检测方法的选择及可行性：近年来，NGS逐渐被应用于胚系突变的检测并显示出明显的优势。 NGS能一次性检测多个候选基因，明显提高了检测的效率，降低了成本，并提高了遗传性肿瘤的诊断率。 我们建议在选择检测机构时仔细查看相应的资质，以确保检测结果的真实性和可靠性。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》（2018）编写〕

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