【AJH】CAR-HEMATOTOX评分在CAR T治疗R/R MCL中的预后价值

CAR-HEMATOTOX评分

CAR T 细胞治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL），相当数量的患者可获得长期缓解，但 CAR T 细胞也伴随着一系列独特的副作用，包括细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。然而其最常见的≥3级副作用是血液学毒性，可能表现为严重和/或持久的血细胞减少，且持续的细胞免疫抑制易引起严重的感染并发症，事实上致死性感染现在是非复发死亡率 (NRM) 的驱动决定因素，主要是由于 CRS 和 ICANS 的管理取得进展（例如托珠单抗、anakinra和早期糖皮质激素）。

CAR-HEMATOTOX(HT) 评分可确定R/R大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 和多发性骨髓瘤（MM）患者中 CAR T 相关血液毒性的高风险患者，并对严重感染和不良治疗结局进行风险分层。

Brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)给药后血细胞减少和感染性并发症的真实世界报告仍很少，尚未进行概述血细胞减少数量和质量的详细分析，也未在R/R MCL患者中验证血液学毒性、感染和生存结局的早期风险分层系统。因此，德国LMU大学医院Kai Rejeski教授牵头一项多中心观察性研究，旨在广泛描述大型多中心队列中brexu-cel治疗R/R MCL的毒性和生存期特征，以及HT评分对这些结局的影响。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

患者特征和分布

纳入2015年12月至2022年7月在8家国际CAR T中心接受brexu-cel治疗的所有R/R MCL患者，并在103例患者中评估了毒性、临床特征和生存结局。https://www.german-lymphoma-alliance.de/Scores.html在线计算HT评分。

中位随访15.4个月。中位年龄为66岁，中位 ECOG 体能状态 (PS) 为1。患者接受的既往治疗线中位数为3，包括32%既往自体干细胞移植 (ASCT)、41%既往苯达莫司汀治疗和CAR T 输注前6个月内16%有苯达莫司汀暴露。大多数患者接受了桥接治疗 (79%)。在疾病特征方面，41例患者 (40%) 为母细胞样或多形性组织学，77例患者 (75%) 显示中危或高危sMIPI评分。在可评估患者中，78%的患者 Ki-67% 增殖指数升高 (≥30%)，而42%的患者有 TP53 改变（alteration）。37%的患者存在骨髓 (BM) 受累，5例存在CNS受累。

103例中包括56例HT^low（评分0-1）和47例HT^high（评分2-7）患者，中位 HT 评分为1。两个风险组在基线ECOG、年龄/性别/人种分布、地理区域、肾功能、桥接治疗的使用和既往异基因或自体 SCT 方面无差异，但中或高 sMIPI 评分的患者HT^high比例增加（86% vs. 66%，p = .04），以及Ki-67增殖指数升高（88% vs. 69%，p=0.04）和不良风险母细胞样或多形性组织学中（51% vs. 30%，p=0.04）。在可评估患者中，HT^high与 HT^low患者的复杂核型无显著差异（50% vs. 24%，p=0.065），此外，高危组在 CAR T 末次活检时更常观察到BM浸润（49% vs. 27%，p=0.025），且清淋时血清 LDH 水平较高（中位数255 vs. 207 U/L，p=002）。由于评分的组成，HT^high组的血清炎症标志物CRP（中位数3.1 mg/dL）和铁蛋白（中位数324 ng/mL）水平较高；患者还表现出显著的基线血细胞减少，中位血红蛋白为10.1 g/dL，中位血小板计数为101 g/L，中位 ANC 为1640/μL。

早期和晚期血细胞减少的总体发生率和中性粒细胞恢复质量

队列中血液学毒性的总体发生率较高。重度中性粒细胞减少 (ANC<500/μL) 的中位持续时间为8天，高达91例患者 (88%) 在 brexu-cel 输注后30天内计数降至该阈值以下。61例患者 (59%) 的重度中性粒细胞减少持续≥7天（表1）。此外，28例患者 (27%) 在第+31至 +100天期间发生重度中性粒细胞减少。66例患者 (64%)在前100天内发生严重中性粒细胞减少 (ANC<100/μL)，包括26%的长期、严重中性粒细胞减少（ANC<100/μL，持续≥7天）患者——该风险类别与疾病和肿瘤治疗中的感染并发症密切相关。此外，48例患者 (47%) 发生长期中性粒细胞减少，定义为第+21天后ANC<1000/μL。中性粒细胞恢复表型的分布为快速型（quick）41%、间歇型（intermittent）38%和再生障碍型（aplastic）21%。分别有57%和51%的患者发生重度血小板减少（血小板计数<50g/L）和贫血（Hb<8g/dL或需要输注浓缩红细胞 [pRBC]）；在前30天内，34%和41%的患者应用了血小板和 pRBC 输注。58例患者 (56%) 在中位14天后接受了 G-CSF 的生长因子支持。8例患者应用血小板生成素 (TPO) 激动剂。仅1例患者接受了自体干细胞增强（autologous stem cell boost）。

CAR-HEMATOTOX评分可识别存在重度血液毒性和输血依赖风险的患者

比较 HT 评分风险组时发现，HT^high患者更常表现出中性粒细胞恢复的再生障碍性表型，而在 HT^low 组中未观察到该表型（47% vs. 0%，p<0.0001，图1A）。此外，在多变量二元逻辑回归分析中，HT评分是中性粒细胞恢复再生障碍性表型的独立风险因素（校正比值比 [aOR]=33.0）。清淋时的血清 LDH 水平也与再生障碍性表型独立相关 (aOR=3.5)；而CRS或 ICANS 分级、年龄、桥接治疗的使用、既往 ASCT 和 CAR T 输注前最后6个月内使用苯达莫司汀与再生障碍表型均无关。HT^high患者重度中性粒细胞减少的中位持续时间显著更长（14天vs.6天，p<0.0001，图1B）。与该发现一致，单变量分析发现HT 评分与重度中性粒细胞减少持续时间呈显著正相关（r=+0.58，p<0.0001，β1=4.96；图1C）。ROC 分析证实了 HT 评分对既往验证终点（重度中性粒细胞减少≥14天）的区分能力（AUC=0.84，p<0.0001，灵敏度=93%，特异性=70%；图1D）。

在所有血细胞减少类别中，HT^high组的血液毒性发生率均较高（表1）。例如，81%的 HT^high患者和41%的 HT^low患者中发生长期重度中性粒细胞减少 (p<0.0001)，HT^high组中的长期严重中性粒细胞减少明显更频繁（43% vs. 13%，p=0.0007），发生长期中性粒细胞减少的患者比例也更高（66% vs. 30%，p=0.0004）。最后，HT^high组的早期（直至第+30天）和晚期（第+31天至第+100天）重度血小板减少和贫血发生率均较高，因此在 brexu-cel 给药后30天内和31-100天之间，HT^high组对血小板（55% vs. 16%，p<0.0001和40% vs. 4%，p<0.0001）和pRBC（53% vs. 30%，p=0.027和40% vs. 9%，p=0.0003）的输血需求均增加。HT^high组更常需要 G-CSF 支持（70% vs. 45%，p=0.01），TPO激动剂使用也有增加的数值趋势 (13% vs. 4%)。对1例 HT^high患者进行干细胞增强（CD34+选择自体产物，第+59天），该患者随后显示计数恢复，并在3个月随访时完全缓解。

CAR-HEMATOTOX评分和改良EASIX评分均与CRS或ICANS的严重程度无关

重度（≥3级）CRS和 ICANS 的发生率分别为6%和25%；大多数患者 (83%) 为轻度至中度CRS（1-2级），而11例患者 (11%) 无CRS。对于ICANS，38例 (37%) 为轻中度表现（1-2级），而39例 (38%) 无ICANS。在毒性管理方面，托珠单抗和皮质类固醇的使用率分别为80%和63%，9例应用抗白细胞介素-1受体拮抗剂anakinra，11例患者需要在ICU接受治疗。HT 评分未观察到 CRS 或 ICANS 严重程度的统计学显著差异。还计算了清淋时的改良 EASIX 评分（与R/R LBCL 患者的 CRS/ICANS 严重程度相关），但在本队列中，改良EASIX评分无法区分CRS或ICANS的严重程度。HT 高危组与低危组的中位住院时间相当（均为18天，p=0.7）。

brexu-cel治疗后感染的发生率和风险因素

分析了 brexu-cel 输注后前90天内发生的早期感染。34例患者 (33%) 报告总计50起感染事件，血流感染是最常见的感染源 (40%)，其次是下呼吸道感染 (24%) 和胃肠道感染 (16%)（图2A）。17例患者 (15%) 发生重度感染。单变量分析的风险因素包括 HT 评分、年龄、ECOG PS、sMIPI评分、再生障碍表型、CRS/ICANS严重程度和使用皮质类固醇。清淋时 CAR T 前因素的多变量分析表明，仅HT评分是重度感染的独立风险因素 (aOR=6.5)；在 CAR T 后因素中，再生障碍性表型是重度感染的唯一独立不良风险因素 (aOR=5.5)。

CAR-HEMATOTOX评分与重度感染并发症（非复发死亡的最常见原因）相关

HT^high组任何级别感染的发生率高于HT^low组（43% vs. 25%，p=0.09），尤其是重度感染（30% vs. 5%，p=0.001）（图2B）；且在细菌感染中尤其明显，包括所有级别感染（34% vs. 14%，p=0.02）和重度感染（28% vs. 5%，p=0.002）（图2C）。前90天内 HT^low组未观察到致死性感染，但HT^high组发生3例感染导致的死亡：1例在brexu-cel 输注后第+76天致死性真菌感染以及2例致死性细菌感染（第+22天、+40天）。仅2例患者因感染发作再次入院（ HT^high组和HT^low组各一），住院时间均为5天。重要的是，HT^high患者中所有级别感染，尤其是重度感染的累积90天发生率更高（图2D，E）。感染亚型（细菌vs.病毒vs.真菌）分析显示，HT评分可识别有细菌感染风险的患者（图2F–H）。

9例患者在末次随访时发生NRM：7例死亡归因于感染，1例归因于重度CRS，1例归因于一般失调。感染相关死亡归因于3例 Covid-19 感染、3例细菌感染和1例真菌感染。3例病毒感染均发生于 brexu-cel 输注后+177天至+349天的 B 细胞再生障碍性贫血背景下（2例HT^low，1例 HT^high 患者）。在 CAR T 后第一年，24例患者死于淋巴瘤进展。整个研究队列中估计的1年 NRM 率为10.4%，且HT^high患者明显高于HT^low（17.3% vs. 4.6%，p=0.04，图3A）。

CAR-HEMATOTOX评分对治疗反应和生存期的影响

根据 Lugano 标准评估可102例患者截至第90天的最佳总缓解率 (ORR)。ORR 为93%，而完全缓解 (CR) 率为81%（图3B）。中位随访15.4个月，中位 PFS 为25.2个月，未达到中位OS；1年 PFS 率为67%，1年 OS 率为80%。低 HT 评分与 ORR 显著改善（100% vs. 85%，p=0.003）和更优的 CR 率（93% vs. 68%，p=0.002）相关（图3B）。比较 HT 风险组可发现，HT^high组PFS（中位PFS 9.2 vs.未达到；p<0.0001；图3C）和OS（中位OS 25.6个月vs.未达到；p<0.0001；图3D）显著较差；HT^low组的1年 PFS 和 OS 率极佳，分别为82%和94%，而HT^high组的1年 PFS 和 OS 率分别为49%和65%。

HT评分≥4分的患者具有不良生存结局，这些超高危患者的生存期不佳，中位 PFS 仅为3个月（图3E），中位 OS 为10个月（图3F）。

在校正了其他 CAR T 前因素的多变量 Cox 比例风险模型中，HT评分是 PFS（校正风险比 [aHR]=3.7；p<0.001）和OS（aHR=5.6；p=0.002）较差的独立预测因素。sMIPI 评分是PFS的另一个独立的治疗前不良风险因素（aHR=1.8；p=0.05），对于OS仅有一定趋势（aHR=2.2；p=0.06）。虽然在单变量分析中，血清 LDH 水平大于正常上限会增加PFS(HR_PFS 2.8) 和OS(HR_OS 2.9) 较差的风险，但在多变量分析中未观察到统计学显著性。

研究CAR T给药后的风险因素可发现，再生障碍性中性粒细胞恢复（aHR=2.1；p=0.05）和重度感染（aHR=2.3，p=0.06）与多变量分析中 PFS 较差相关，而应用皮质类固醇与 PFS（aHR=0.4；p=0.02）和OS（aHR=0.3；p=0.015）改善独立相关。

总结

该多中心观察性研究描述了103例接受 brexu-cel 的R/R MCL 患者的血细胞减少和感染，还报告了基线 CAR-HEMATOTOX(HT) 评分与毒性事件、非复发死亡率 (NRM) 和PFS/OS之间的相关性。清淋时56例患者为HT^low（评分0-1），而47例患者为HT^high（评分≥2）。HT^low队列显示中性粒细胞减少时间延长（中位数14天vs. 6天，p<0.001）和重度感染率增加（30% vs. 5%，p=0.001）。总体患者的1年 NRM 为10.4%，主要归因于感染，且不同基线 HT 评分有所不同（高与低：17% vs 4.6%，p=0.04）。HT^high患者的90天完全缓解率（68% vs. 93%，p=0.002）、PFS（中位9个月vs.未达到，p<0.0001）和OS（中位26个月vs.未达到，p<0.0001）均较差。多变量分析显示，高 HT 评分与严重血液毒性、感染和较差PFS/OS均独立相关。

总之，感染和血液毒性在 brexu-cel 给药后很常见，并导致NRM。HT 评分能够在 brexu-cel 输注前将 MCL 患者早期风险分层为长期中性粒细胞减少、重度感染和不良生存结局的高危与低危。该评分将使个体化的毒性管理策略成为可能，避免低危候选者的过度治疗，同时减轻高危患者的毒性后遗症。最后，该评分有助于患者选择，并有助于确定需要进一步治疗优化的超高危候选者。

参考文献

Rejeski K, et al. The CAR-HEMATOTOX score identifies patients at high risk for hematological toxicity, infectious complications, and poor treatment outcomes following brexucabtagene autoleucel for relapsed or refractory MCL.Am J Hematol . 2023 Aug 16. doi: 10.1002/ajh.27056.