【Haematologica】塞利尼索+达雷妥尤单抗+Vd治疗RRMM的II期研究

塞利尼索+DVd

新药的出现显著改善了多发性骨髓瘤（MM）的生存期，但患者最终多数会复发并多药耐药，因此需要在新的作用机制的基础上开发新的药物和联合方案。塞利尼索是一种核出口抑制剂，可阻断输出蛋白1 (XPO1)，具有抗骨髓瘤活性。西班牙骨髓瘤工作组(GEM/PETHEMA)学者假设，在达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松（DVd）的基础上加入塞利尼索（S-DVd）可以改善复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效，并开展一项II期研究(GEM-SELIBORDARA)评估该四药方案治疗RRMM的疗效和安全性。研究结果近日发表于《Haematologica》。

研究方法

该研究为开放标签、非随机、多中心II期研究，分为2部分：第1部分纳入接受过≥3线治疗的患者，包括蛋白酶体抑制剂(PI)(硼替佐米)和任何免疫调节剂(IMID)，且在末线治疗前为难治性或双重难治性；第2部分纳入接受过≥1线治疗的患者，如果之前缓解、无≥3级相关毒性且有至少6个月的洗脱期，则允许接受过PI治疗。不入组既往接受过塞利尼索或CD38单克隆抗体治疗的患者。

患者按照批准的剂量和方案接受DVd，并在第1、8、15和22日联合塞利尼索(第1部分为100mg，第2部分为60mg)(表1)。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要终点为根据IMWG标准的S-DVd疗效，包括第1部分的总缓解率(ORR)和第2部分的≥完全缓解率(CR)。对于第1部分，假设ORR可从达雷妥尤单抗的30%和SVd的45%升到S-DVd的70%；对于第2部分，假设CR可从SVd的13%升到S-DVd的35%。

研究结果

第1部分的疗效

第1部分纳入24例患者(图1)。

中位年龄为66岁。17%的患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为2分。8例(35%)患者为ISS III期，3例(16%)为R-ISS III期，21例患者中有5例携带del(17p)。中位既往治疗线数（PL）为3。来那度胺难治23例(96%)，双重难治17例(71%)。所有患者均暴露于PI和IMIDs，并且对末线治疗难治(表2)。

在意向治疗（ITT）人群中，2例(8%)达到≥CR，ORR为50%(图2)。中位至缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为13.5个月。

未发现根据既往治疗线的不同而有缓解率差异(图3A)。

数据截止时21例患者(87.5%)已停止治疗(图1)，停止治疗的主要原因为疾病进展(17例患者)。此外，在1个周期后，1例患者因不良事件停药，另1例患者撤回知情同意。中位随访39.7个月，22例(91.7%)进展或死亡，中位PFS为7.2个月 (图4A)。14例(58.3%)患者死亡，中位OS为28.5个月 (图4B)。不同既往治疗线数患者的PFS和OS差异无统计学意义。

第2部分的疗效

第2部分纳入33例患者（图1），中位年龄69岁。48%的患者ECOG评分为0或1分。ISS III期7例(26%)，R-ISS III期4例(16%)，高危细胞遗传学异常5例(19%)。中位既往治疗线数为1。27例(82%)既往有IMIDs暴露史；30(91%)有PI暴露史。15例患者(45%)对来那度胺难治，12例(36%)对末线治疗难治(表2)。

ITT人群中，11例(33%)患者达到CR, 9例(27%)患者MRD阴性，ORR为82%(图2)。中位至缓解时间为1.8个月，中位DOR为22.4个月。至最佳缓解中位时间为3个周期。既往1线或2线治疗患者的CR率在数值上高于既往3线治疗患者(分别为45%、40%、0%)(p =n.s.)(图3A)。CR率在多个亚组中一致，包括来那度胺难治性(27 vs 39%，p=n.s.；图3B)、R-ISS 3期或HR-CA。

数据截止时中位随访27.0个月，19例(57.6%)患者出现进展或死亡，中位PFS为25.1个月 (图4A)。11例(33.3%)患者死亡，中位OS未达到， 2年OS率为71.7%(图4B)。在事后亚组分析中，既往1线、2线和3线治疗患者的中位PFS分别为27.5个月、31.6个月和12.3个月 (图4D)，中位OS分别为未达到、31.6个月 (p=0.8)和22.8个月 (p=0.1)。值得注意的是，来那度胺难治性和非难治性患者的PFS(22.8个月 vs 31.6个月，HR=1.5，p=0.4)和OS(30.0个月 vs 未达到，HR=1.4，p=0.6)均相似(图4C)。重要的是，在其他亚组如ISS分期评分、R-ISS或HRCA之间也没有发现差异，但局限于样本量小。

安全性

血液学不良反应是两部分研究中最常见的不良反应（AE），共有47例(82.4%)患者发生至少1种血液学AE。最常见AE包括血小板减少(70.2%，45.6%为3~4级)和中性粒细胞减少(38.6%，29.8%为3~4级)。感染是最常见的非血液学AE（42例[73.6%]，31.6%为3~4级)。胃肠道不良反应方面，38.6%(3.5%为3~4级)报告腹泻，35.1%(8.8%为~4级)报告恶心或呕吐。10例(17.5%)患者发生周围神经病变，无3-级事件发生。

第1部分和第2部分的安全性无差异，但第1部分较第2部分有血小板减少 (83.3 vs 60.6%，p=0.06)和中性粒细胞减少 (50.0 vs 30.3%，p=0.1)升高的趋势。感染率相似，第1部分中有7例发生3~4级感染，第2部分中有9例发生3~4级感染，研究中有2例感染死亡(每部分各有1例患者因感染性休克死亡)(表3)。总体而言，第1部分中有1例患者因毒性反应(重度血细胞减少持续至第1周期之后)而停止治疗。

第一部分的中位治疗周期数为7，第二部分为17。塞利尼索、达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松的累积剂量见表4，两部分之间的累积剂量之间没有统计学显著差异。在剂量调整方面，塞利尼索是最常调整的药物，30例(52.7%)患者减量(第1部分10例，第2部分20例，= 0.2)，8例(14%)患者停用(第1部分5例，第2部分3例，p= 0.2)。硼替佐米是第二常调整的药物，15例(26.3%)患者减量，4例(7.0%)患者停药(第1部分3例，第2部分1例，p=0.3)。10例(17.5%)减少地塞米松用量患者(两部分各5例)，第1部分中2例(3.5%)患者停用地塞米松。没有患者永久性停用达雷妥尤单抗；只有1例患者因4级血细胞减少暂时停止达雷妥尤单抗治疗，并在恢复后重新开始治疗(表4)。

总结

该研究的两部分共纳入57例患者。第1部分纳入既往≥3线治疗的患者，第2部分纳入既往≥1线治疗的早期复发人群。第2部分的主要终点是完全缓解(CR)率，第1部分的主要终点为总缓解率(ORR)。第1部分纳入24例患者，既往接受过中位3线治疗，ORR为50%（2例CR），中位PFS为7个月。第2部分纳入33例患者，既往治疗中位数为1，ORR为82%，≥CR率为33%，中位PFS为25个月。血小板减少是最常见的血液学不良事件(69%；3-4级34%)，恶心是最常见的非血液学AE (38%；3-4级6%)。62%的患者需要调整剂量。

综上所述，虽然未达到本研究的主要终点（假设第1部分的ORR为70%，第2部分的CR为35%），但S-DVd联合治疗显示出令人鼓舞的临床疗效和总体可控的安全性，包括在早期治疗线及来那度胺难治性患者中具有良好疗效，或可作为RRMM潜在的治疗选择。

参考文献

González-Calle V, Rodríguez-Otero P, Sureda A, de Arriba F, Reinoso M, Ribas P, González-Rodríguez AP, González Y, Oriol A, Martínez-López J, González MS, Hernández MT, Sirvent M, Cedena T, Puig N, Paiva B, Bladé J, Lahuerta JJ, San-Miguel JF, Mateos M-V. Selinexor, daratumumab, bortezomib and dexamethasone for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of the phase II, non-randomized, multicenter GEM-SELIBORDARA study. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284089