Nature：两篇研究发现新型抗生素zosurabalpin，能杀死耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌

由于抗生素滥用，抗生素耐药菌已经成为了一种全新的公共卫生威胁。在各类细菌中，革兰氏阴性菌尤其难以应对，这些细菌被包裹在外膜和内膜的致密保护层中，绝大多数抗生素很难进入细菌内部发挥作用。

耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（ 也称为 CRAB）在世界卫生组织2017 年耐抗生素“优先病原体”名单中名列前茅。根据疾病预防控制中心的最新数据，那一年在美国，这种细菌估计导致8500例住院患者感染和700人死亡。虽然鲍曼不动杆菌的知名度不如结核分枝杆菌高，但是对被誉为人类对抗细菌感染“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素因耐药的CRAB，仍让医生胆寒。

鲍曼不动杆菌(A. baumannii)是一种革兰氏阴性菌，它有一层含脂多糖(LPS)的外膜，能抵抗数种抗生素的渗透，因而难以杀灭。目前，CRAB急性感染的死亡率据估计可能达到约50%。阻断脂多糖合成及其向外膜的输送，能降低细胞的生存能力，提高它对某些抗生素的敏感性。

近日由罗氏Kenneth A. Bradley和Michael A. Lobritz领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项突破性研究成果[1]。他们宣布找到了一个以脂多糖转运体为靶点的新型抗生素zosurabalpin，它可以抑制CRAB合成的内毒素脂多糖外排，导致细胞内脂多糖浓度过高，CRAB中毒身亡。

研究在分析了约4.5万个MCP分子之后发现，其中有一种可以选择性地杀死CRAB。作者在对其进行优化后确认，名为zosurabalpin的MCP在可以在清除CRAB的同时，维持更好的溶解度和安全性。

在杀菌过程中，zosurabalpin可以通过一种前所未有的方式来阻止细菌生长：抑制名为LptB2FGC的蛋白复合物来抑制脂多糖的运输。这种抑制作用不仅可以损坏CRAB的外膜结构，同时还会让脂多糖不断在细菌内部累积，最终达到毒性水平杀死细菌自身。

研究示意图

在另外一项研究中，哈佛大学的研究者通过X射线技术清晰地揭示了zosurabalpin与CRAB相互作用的结构生物学机制，他们确认zosurabalpin可以将LPS转运复合物Lpt维持在底物结合状态，这意味着它们失去了继续转运脂多糖的能力。

同时，研究也确认zosurabalpin只对CRAB具有特异性作用，这是因为CRAB的Lpt蛋白氨基酸序列具有很强的保守性，因此可以大面积杀伤CRAB。

体外数据显示，zosurabalpin对这些菌株有极强的抑菌活性。将上述菌株接种到模式小鼠体内之后，zosurabalpin仍有强大的抑菌活性，而且细菌的负担呈剂量依赖性下降。

不同剂量zosurabalpin的治疗效果

总的来说，Bradley团队发现了一种对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌有强力抑菌活性的抗生素，并发现了一个之前不为人所知的新的抗生素靶点LptB2FGC复合物，这也为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等革兰氏阴性菌抗生素的开发提供了思路。

研究团队认为zosurabalpin具有相当大的临床应用潜力，因为目前为止还没有哪种抗生素有着这种作用机制，这意味着CRAB在面对zosurabalpin的攻势之时会毫无招架之力。根据已有的小鼠模型实验，zosurabalpin可以极大降低感染CRAB小鼠体内的细菌水平，并且阻止因此导致的败血病和死亡。

宾夕法尼亚大学校长助理教授César de la Fuente博士表示，尽管需要进行更多研究，而且 zosurabalpin距离临床使用还需要数年时间，但它是一项极具前景的发展。

参考资料：

[1].Zampaloni, C., Mattei, P., Bleicher, K. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06873-0

[2].Pahil, K.S., Gilman, M.S.A., Baidin, V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06799-7

[3].Gugger MK, Hergenrother PJ. A new type of antibiotic targets a drug-resistant bacterium. Nature. 2024. doi:10.1038/d41586-023-03988-2