JCO：曲妥珠单抗治疗HER2突变型转移性非小细胞肺癌：II期DESTINE-Lung02试验的主要结果

大约2%-4%的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）为人表皮生长因子受体2突变，因此化疗和免疫治疗疗效有限，其他 HER2 靶向治疗在二线治疗的 HER2 突变 （HER2m） 转移性 NSCLC （mNSCLC） 患者中显示出不一致的结果。因此，在这一患者群体中迫切需要有效的HER2靶向治疗。

曲妥珠单抗（T-DXd）是第一个也是唯一一个批准的HER2靶向治疗药物，用于在几个国家接受过治疗的HER2m mNSCLC患者。T-DXd 6.4 mg/kg 的临床获益在 II 期 DESTINY-Lung01 试验中得到证实，其中 HER2m mNSCLC 患者实现了 54.9% 的客观缓解率 （ORR）、中位缓解持续时间 （DoR） 为 10.6 个月、中位无进展生存期 （PFS） 为 8.2 个月和中位总生存期 （OS） 为 18.6 个月。在HER2m队列中，药物相关性间质性肺疾病（ILD）/肺炎的发病率为27.5%，因此需要对 HER2m mNSCLC 患者进行较低剂量的 T-DXd 评估。

DESTINY-Lung02是一项II期试验，评估T-DXd 5.4 mg / kg和6.4 mg / kg每3周一次在HER2m（单核苷酸变异[SNV]和外显子20插入）mNSCLC患者中的有效性和安全性，从而表征T-DXd在该患者群体中的益处/风险状况。DESTINY-Lung02 的中期分析（数据截止 [DCO]：2022 年 3 月 24 日）提供了 HER2m mNSCLC 患者中 T-DXd 5.4 mg/kg 的首次临床数据并作为美国加速批准T-DXd 5.4 mg / kg作为首个HER2靶向治疗的基础，用于患有HER2（ERRB2）突变的不可切除NSCLC或mNSCLC患者。该研究报告了DESTINY-Lung02（DCO：2022年12月23日）的主要结果。

方法：DESTINY-Lung02 是一项随机、多中心、盲法、II 期研究，在北美、亚洲、欧洲和澳大利亚的 47 个地点进行，评估 T-DXd 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 每 3 周一次在既往接受治疗的 HER2m mNSCLC 患者中的有效性和安全性。纳入患者年满18岁且患有HER2突变的mNSCLC，既往在转移性/局部晚期接受过 ≥1 次治疗（铂类化疗）。符合条件的患者分别被随机分配2：1至T-DXd 5.4 mg / kg每3周一次或6.4mg / kg每3周一次。主要终点是由BICR根据RECIST v 1.1评估的客观缓解率（ORR）。

1 人群和基线特征

2021 年 3 月至 2022 年 3 月期间招募了 152 名患者，其中 102 名患者每 3 周随机分配到 T-DXd 5.4 mg/kg，50 名患者每 3 周一次被随机分配到 T-DXd 6.4 mg/kg。

2 ORR分析

在T-DXd 5.4 mg/kg每3周一次的组中，BICR确认的ORR为49.0%（95%CI，39.0至59.1;50名患），其中1名患者（1.0%）和49名患者（48.0%）分别达到CR和PR。在T-DXd 6.4 mg/kg每3周一次的组中，确诊ORR为56.0%（95%CI，41.3至70.0;28名患者），其中2名（4.0%）和26名患者（52.0%）分别达到CR和PR。

3 PFS分析

T-DXd 5.4 mg/kg每3周一次组的中位随访时间为11.5个月（范围，1.1-20.6）。在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组中，BICR评估的中位PFS分别为9.9个月（95%CI，7.4至NE）和15.4个月（95%CI，8.3至NE）。在12个月时，BICR评估T-DXd 5.4mg / kg和6.4mg / kg的PFS率分别为45%（95%CI，33至56）和53%（95%CI，36至67）。5.4和6.4 mg/kg组的中位OS分别为19.5个月（95%CI，13.6至NE）和NE（95%CI，12.1至NE），估计的 12 个月 OS 率分别为 67%（95% CI，56-76）和 73%（95% CI，57-84）。

4 安全性分析

T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg每3周一次的中位治疗持续时间分别为7.7个月（范围，0.7-20.8）和8.3个月（范围，0.7-20.3）。在治疗组的所有患者中报告了任何级别的TEAEs;T-DXd 5.4 mg/kg和6.4 mg/kg组最常见的是恶心（分别为67.3%和82.0%）、中性粒细胞减少（42.6%和56.0%）、疲劳（44.6%和50.0%）和食欲下降（39.6%和50.0%）;最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少（18.8%和36.0%）和贫血（10.9%和16.0%）。

结论：T-DXd在两种剂量下均显示出具有临床意义的反应。安全性是可以接受的，并且总体可控，其中T-DXd 5.4 mg / kg的毒性更低。

原始出处：

Goto K, et al. 2023. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. Journal of Clinical Oncology:JCO.23.01361.DOI: 10.1200/jco.23.01361.