NEJM Evid：avapritinib治疗惰性系统性肥大细胞增多症安全有效

2021年6月16日，美国FDA批准avapritinib（阿伐替尼片）用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）的成年患者，包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN) 和肥大细胞白血病 (MCL)患者。该申请获得了优先审评、突破性认定和孤儿药认定。

2023年6月5日，KIT/PDGFRA抑制剂泰吉华（阿伐替尼片）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）成人患者，这是全球首个且目前唯一获批用于治疗该疾病的药物。FDA批准基于PIONEER研究的结果。

在PIONEER研究的随机、双盲、安慰剂对照部分中，共有141名患者在13个国家的49个研究中心接受泰吉华每日25毫克加最佳支持治疗，71名患者接受安慰剂加最佳支持治疗（安慰剂组）。该研究包括经中心病理学审核确诊为ISM的成人患者，同时患者需满足接受优化的最佳支持治疗的情况下，仍然有中度至重度疾病负担。所有患者在试验期间能够继续进行针对症状的对症治疗，并在24周的治疗期结束后有选择地参加泰吉华®的开放标签扩展研究。治疗组和对照组的患者基线人口统计学特征平衡，并反映了显著的疾病负担。使用ISM症状评估表（ISM-SAF）评估疾病症状。

2020 年 9 月至 2022 年 1 月期间，第 2 部分中 13 个国家 42 个地点的 212 名患者被随机分配接受每日一次口服 avapritinib 25mg (n=141) 或安慰剂 (n=71) 治疗； 数据截止日期为 2022 年 6 月 23 日。

在第 2 部分中，主要终点显示，从基线到第 24 周，avapritinib 治疗的患者平均 TSS 降低了 15.6 点（95% CI，–18.6 至 –12.6），而降低了 9.2 点（95% CI，–13.1 至 –5.2）。 ）在安慰剂组中（P=0.003）（图2）。

从基线到第 24 周，avapritinib 组 141 名患者中的 76 名（54%；45% 至 62%）与安慰剂组 71 名患者中的 0 名相比，血清类胰蛋白酶水平降低了≥50%（P<0.001）（图 .3A）。 从基线到第 24 周，avapritinib 组 118 名患者中有 80 名（68%；59% 至 76%）外周血中 KIT D816V VAF 降低 ≥50%，而安慰剂组 63 名患者中有 4 名（6%；59%；59%）外周血 KIT D816V VAF 降低 ≥50%。 2%至16%；P<0.001）（图3B）。 从基线到第 24 周，141 名 avapritinib 治疗患者中的 35 名（25%；18% 至 33%）的 TSS 降低了≥50%，而 71 名安慰剂治疗患者中有 7 名（10%；4% 至 19%；P= 0.005）（图3C）。 从基线到第 24 周，141 名 avapritinib 治疗患者中有 64 名（45%；37% 至 54%）的 TSS 降低了 30% 以上，而 71 名安慰剂治疗患者中有 21 名（30%；19% 至 42%；P= 0.009）（图3D）。 从基线到第 24 周，106 名 avapritinib 治疗患者中的 56 名（53%；43% 至 63%）骨髓肥大细胞负荷减少 ≥50%，而 57 名安慰剂治疗患者中有 13 名（23%；13% 至 63%）骨髓肥大细胞负荷减少 ≥50%。 36%；P<0.001）。

骨髓肥大细胞负担的变化

从基线到第 24 周，阿伐普替尼组骨髓肥大细胞负荷的平均百分比变化（SD；95% CI）为 –11.3%（84.1%；95% CI，–26.4 至 3.8%），而阿普替尼组为 0.4%（69.1%；95 安慰剂组的 % CI，–17.3 至 18.1%（图 S3）。

最严重的症状

第 24 周时，avapritinib 治疗组最严重个体症状的平均 (SD) 变化为 –2.2 (2.3)，而安慰剂组为 –1.4 (1.9)。 图 4 显示了显示单个患者预先指定的皮肤斑点分析的图像（与第 24 周相比的基线）。 使用 Avapritinib，单个患者的皮肤斑点从基线到第 24 周得到改善。

到第 24 周时，阿伐普替尼治疗组中有 24% 的患者减少/停止了 BSC 的使用，而安慰剂治疗组中这一比例为 13%（差异：11 个百分点；1 至 22 个百分点）。 总体而言，服用安慰剂的患者中有 11% 增加了 BSC 的使用，而服用 avapritinib 的患者只有 8% 增加了 BSC 使用率（差异：3 个百分点；–12 至 5 个百分点）。

患者生活质量

与安慰剂相比，接受 avapritinib 治疗的患者的 SF-12 身体评分分别增加了 20%（14% 至 26%）和 12%（5% 至 19%）； SF-12 心理健康部分得分分别增加了 12%（8% 至 17%）和 6%（–1% 至 13%）。 EQ-VAS 评分分别增加 19%（10% 至 27%）与 5%（–4% 至 13%），MC-QoL 评分分别下降 34%（–40% 至 –29%）与 18%（–25%） 分别为 –11%）。 第 24 周及一段时间内的 MC-QoL 域如图 S4 所示。

开放标签扩展

在第 3 部分中，在第 3 部分中完成额外 24 周治疗的交叉患者 (n=26) 中，48 周时 TSS 的平均变化为 –21.4（95% CI，–28.0 至 –14.9）（图 1）。 2）； 在这些患者中，37%（41 名中的 15 名）和 59%（41 名中的 24 名）在大约 4 个月内 TSS 分别降低了 ≥50% 和 ≥30%（图 3C 和 3D）。 在接受 avapritinib 治疗的患者中，TSS 随时间持续变化，如图 2、3C 和 3D 所示。

最常见的治疗相关不良事件（≥5％）是头痛（泰吉华7.8％ vs. 安慰剂 9.9％）、恶心（泰吉华 6.4％ vs. 安慰剂 8.5％）、外周水肿（泰吉华6.4％ vs. 安慰剂 1.4％）、眶周水肿（泰吉华 6.4％ vs. 安慰剂 2.8％）和头晕（泰吉华 2.8％ vs. 安慰剂 7.0％）。大多数水肿AEs为1级，没有导致治疗中止的情况。

总之，在 PIONEER 试验的这项为期 24 周的盲法阶段中，avapritinib 在改善 BSC 上有中度至重度 ISM 症状的患者症状方面表现出优于安慰剂的效果。 各组之间 AE 的总体发生率相似，停药率较低。 正在进行的 5 年开放标签扩展旨在评估 avapritinib 的长期疗效和安全性。

原始出处：

Avapritinib versus Placebo in Indolent Systemic Mastocytosis， NEJM Evid 2023;2(6) DOI: 10.1056/EVIDoa2200339