NEJM：性腺功能减退症人群采用睾酮治疗可能提高骨折的风险

在过去的几十年中，女性和男性性激素对骨骼肌和骨骼健康的重要性已得到认可。虽然有多种性激素，但研究最多的是雌激素和睾酮。雌激素和睾酮都存在于男性和女性中，这两种激素都对骨骼肌和骨骼产生直接和间接的影响。衰老导致女性和男性的睾酮大量流失。

随着男性进入更年期，发生骨质疏松的风险增加。许多男性可能还觉得这个讨厌的疾病只是女性的专利。然而事实是，男性体内睾酮水平降到正常水平以下时，他们发生骨质疏松的风险和女性一样大。随着人们寿命的延长，婴儿潮时期出生的人群寿命增加，到2025年的时候，男性群体中发生骨折的人数将会翻番。肌肉支持骨骼， 骨骼支持整个机体。随着我们年龄的慢慢增长，肌肉和骨骼都慢慢地变得越来越脆弱。

男性步入30岁，体内的睾丸激素的分泌开始逐年减少。事实上，到 80岁时，许多男性的性腺功能减退，游离睾酮水平低于320pg/dl，这是公认的最低值（Elmlinger等人。2003年）。女性通常在60岁时进入绝经期，因此她们一生中大约有三分之一的时间处于雌激素缺乏状态（Davison等人，2009年）。

当男性获得比女性多35%的肌肉质量时，睾酮对肌肉的合成代谢作用在青春期变得明显。睾酮刺激成肌细胞并增加卫星细胞的数量，从而促进蛋白质合成。一旦男性进入第四个十年，睾酮水平开始下降，并且这种下降在他们的一生中持续存在。如果血清睾酮水平低于320ng/dl，男性被认为是性腺机能减退，这是70年后的常见状态。虽然睾酮值随着自然衰老而下降，但许多因素会降低所有年龄段的睾酮水平，包括肥胖、不活动、创伤、饮食、疾病和药物。

当性腺功能减退的老年男性服用睾酮时会发生什么？Ferrando等人解决了这个问题，并为六名性腺功能减退（在本研究中定义为≤480ng/dl）的健康男性（平均年龄：67岁）服用了100mg睾酮，以使睾酮水平在正常范围内。睾酮给药4周后，膝关节伸展和屈曲强度显着增加，股四头肌蛋白质合成分数、合成率显着提高（Ferrando等人，2014年）。巴辛等人，对60岁以上（60-75岁）在GnRH给药后出现性腺功能减退的男性（Bhasin et al.2005年）。主要结局指标是去脂体重和最大腿部按压力量。肌肉质量和力量以剂量依赖性方式增加（r=0.77），睾酮的剂量越高，肌肉大小和力量的增加越大。脂肪量的减少也发生了，并且与睾酮剂量呈负相关。最高剂量的睾酮使肌肉力量增加了近50%，这对面临丧失独立性风险的老年人具有明显的功能影响。不幸的是，这项研究中有147起不良事件，其中12起是严重的。严重的不良事件包括血细胞比容>54%、腿部水肿伴呼吸急促、尿潴留、前列腺癌和血尿伴PSA升高。睾酮给药的其他副作用包括高密度脂蛋白胆固醇的急剧下降，这可能会产生长期的心血管后果，以及PSA值的总体上升（Bhasin等人。2005年）。

但是男性服用睾酮对骨折的影响仍然存在争议。有一些研究认为可能是U型关系。睾酮水平可以预测老年男性骨折发生风险，睾酮水平与骨折发生风险呈U型关联，显示睾酮处于中间水平的男性骨折风险最低。但是过往仍然缺少随机对照试验。最近在NEJM上发表一篇随机对照研究证实了这一结果。

参与者是从社区临床实践中招募的。 入选标准包括男性、年龄 45 至 80 岁和临床性腺功能减退症，定义为两次早晨间隔至少 48 小时采集的空腹血浆样本中睾酮浓度低于 300 纳克/分升（10.4 纳摩尔/升），以及 性腺功能减退症的一种或多种症状。 参与者还需要有先前存在心血管疾病或心血管疾病风险增加的证据。 骨质疏松症不是进入的标准。 排除标准包括血清睾酮浓度低于 100 纳克/分升（3.5 纳摩尔/升）以及可能因睾酮治疗而恶化的病症，例如前列腺癌、严重的下尿路症状、血细胞比容超过 50% ，以及未经治疗的严重睡眠呼吸暂停。

参与者以 1:1 的比例随机分配接受 1.62% 睾酮透皮凝胶或匹配的安慰剂凝胶。 根据是否存在既往心血管疾病对随机分组进行分层。 睾酮凝胶装在泵瓶中； 每次抑郁会产生 20.25 毫克睾酮。 参与者每天使用一次凝胶，最初将泵瓶压在每个肩膀上。 使用预先指定的算法调整剂量14,15，以尝试维持血清睾酮浓度为350至750纳克每分升（12.1至26.0纳摩尔每升）和血细胞比容低于54%。 在第 2、4、12、26、52、78 和 104 周测量血清睾酮浓度，然后每年测量一次。 安慰剂组的参与者调整了剂量以维持盲法。 如果血清睾酮浓度仍高于 750 ng/dL，或在每日最低睾酮剂量（20.25 mg）下血细胞比容仍高于 54%，或发生前列腺癌，则停用睾酮或安慰剂。

在事件时间分析中评估的主要骨折终点是首次临床骨折，定义为通过影像或手术记录并通过裁决确认的临床脊柱或非脊柱骨折。 胸骨、手指、脚趾、面骨和颅骨骨折被排除。 其他预先指定的终点是首次非高影响临床骨折的时间； 未服用治疗骨质疏松症药物的参与者首次临床骨折的时间； 未服用治疗骨质疏松症药物的参与者首次发生非高影响临床骨折的时间； 无骨折生存期，死亡和临床骨折均被视为一个事件； 首次临床骨折的时间，不排除胸骨、手指、脚趾、面骨和颅骨骨折； 首次临床骨折的时间，不排除那些被分类为不确定的患者； 发生任何重大骨质疏松性骨折（髋部、肱骨、腕部和临床脊柱）的时间； 髋部骨折的时间； 以及临床椎体骨折的时间。

入组时间为2018年5月23日至2022年2月1日。最后一位参与者于2023年1月19日完成试验评估。在5246个患者识别号中，有42个属于重复或三次入组的20名参与者。 排除这些因素后，全面分析人群包括 5204 名参与者：睾酮组 2601 人，安慰剂组 2603 人。 安全人群包括 5198 名至少接受过一剂疫苗的参与者：睾酮组 2596 人，安慰剂组 2602 人。 参与者的基线特征已报告。 15 两个试验组在年龄、种族、血清睾酮和雌二醇浓度以及治疗骨质疏松症药物的使用方面相似，13 名参与者 (0.50%) 记录了这一点 睾酮组和安慰剂组有 11 名参与者（0.42%）

在入组的参与者（安全人群）中，4804 名（92.4%）人接受了至少 1 年的随访，3842 人（73.9%）人接受了至少 2 年的随访，2974 人（57.2%）人接受了至少 3 年的随访。 参与持续时间中位数为 3.19 年（四分位数间距，1.96 至 3.53）。 通过比较分配时和返回时泵瓶的重量确定的依从性在两个试验组中约为 90%。

睾酮组的中位血清睾酮浓度从基线时的 227 ng/dL（四分位距，189 至 258）（7.8 nmol/L；四分位距，6.6 至 9.0）增加至 368 ng/dL（四分位距，266 至 519） ）（12.8 nmol/L；四分位数范围，9.2 至 18.0）在第 6 个月时一直高于基线，直至第 3 年。 接受安慰剂的参与者的中位血清睾酮浓度没有显著变化。

试验期间，224 名参与者报告了 309 例骨折，其中睾酮组有 186 例骨折，安慰剂组有 123 例骨折（表 1）。 其中，睾酮组 154 例和安慰剂组 97 例被确认为骨折，睾酮组 8 例和安慰剂组 6 例被确认未骨折。 其余 44 例报告的骨折，在审查现有医疗记录后，由于文件不足或不确定性，无法确认是否骨折。

所有临床骨折的累积发生率。

睾酮组 2601 名参与者中共有 91 名 (3.50%) 和安慰剂组 2603 名参与者中 64 名 (2.46%) 出现一处或多处临床骨折，不包括胸骨、手指、脚趾、面骨和颅骨骨折 （风险比，1.43；95% 置信区间 [CI]，1.04 至 1.97）（图 1）。

预先指定的敏感性分析结果与初步分析结果一致（图S3）。 对于任何骨折终点均未观察到偏离比例风险假设的情况。 睾酮组第 3 年临床骨折的累积发生率为 3.8%（95% CI，3.0 至 4.6），安慰剂组为 2.8%（95% CI，2.1 至 3.5%）（图 2）。

两个试验组中的大多数骨折都与外伤有关，更常见的是跌倒（表 2）。

这项试验也有局限性。 没有对参与者进行性腺功能减退的器质性原因评估，因此尚不清楚是否包括一些患有此类原因的男性。 尽管两个试验组的情况相似，但睾酮或安慰剂的依从性并不理想。 治疗期间血清睾酮浓度的增加少于其他一些研究，但较小的增加不能解释骨折的增加。 除报告骨折的参与者外，未评估有关跌倒的信息。 体力活动和冒险行为也没有进行评估。 未评估骨密度和结构，因此睾酮对这些指标的影响无法与之前的研究结果进行比较。

我们发现，在患有性腺功能减退症的中老年男性中，睾酮治疗并没有比安慰剂降低临床骨折的发生率。 从数字上看，接受睾酮治疗的男性骨折发生率高于接受安慰剂的男性。

原始出处：

Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism，N Engl J Med 2024; 390:203-211
DOI: 10.1056/NEJMoa2308836