Lancet：个体化新抗原疗法mRNA-4157联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗黑色素瘤的疗效和安全性比较（KEYNOTE-942）:一项随机2b期试验

虽然目前已经有多种标准治疗，包括免疫检查点抑制剂和BRAF-MEK抑制剂，用于完全切除的高危黑色素瘤患者的辅助治疗，但仍有大约50%的患者会在5年内复发，新抗原治疗通过增强新抗原的呈递和识别，可能增强免疫检查点抑制剂的效果，由于每位患者的新抗原和抗原呈递分子是独一无二的，完全个性化的新抗原治疗可能获得最大的临床效益，mRNA-4157是一种mRNA新抗原治疗，编码最多34个新抗原，能够刺激患者特异性T细胞应答，是一种针对癌症的新型治疗方式，初步的临床前研究显示，mRNA-4157可以诱导强效的抗原特异性T细胞应答，为其临床应用提供了生物学的证据，基于mRNA-4157的独特作用机制，该研究假设mRNA-4157可以通过增加内源性T细胞应答，增强帕博利珠单抗的疗效，改善临床效益，而不增加额外的不良事件。该研究旨在评估mRNA-4157(V940)这种新型的基于mRNA的个体化新抗原治疗与帕博利珠单抗联合用于完全切除的高危黑色素瘤患者的辅助治疗，是否能够改善患者的无复发生存期和无远处转移生存期，并具有可接受的安全性。

方法

这是一项开放标签、随机对照、IIb期、辅助治疗试验，比较mRNA-4157联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药用于完全切除的高危黑色素瘤患者，纳入患者为18岁以上、完全切除的高危IIIB-IV期皮肤黑色素瘤患者，共有157例患者入组，107例接受联合治疗，50例接受单药治疗，中位随访时间为23个月和24个月，患者按2:1的比例分为两组，联合治疗组接受mRNA-4157（最多9剂）肌肉注射和帕博利珠单抗（最多18剂）静脉给药，每3周1周期；单药治疗组仅接受帕博利珠单抗静脉给药。主要终点为无复发生存期，次要终点包括无远处转移生存期、安全性等。

研究结果

无复发生存期：联合治疗组的无复发生存期明显优于单药治疗组（HR 0.561, 95% CI 0.309-1.017; p=0.053）。而在肿瘤突变负荷高和低的人群中，联合治疗组相对于单药治疗组也显示出改善无复发生存期的趋势。无远处转移生存期：联合治疗组在无远处转移生存期方面明显优于单药治疗组（HR 0.347, 95% CI 0.145-0.828; p=0.013）。在基线ctDNA阴性患者中，联合治疗组相对于单药治疗组也显示出改善无远处转移生存期的趋势。生物标志物：在肿瘤突变负荷高和低的人群中，联合治疗组相对于单药治疗组都显示出改善无复发生存期的趋势。在PD-L1阳性或阴性患者中，联合治疗组相对于单药治疗组也显示出改善无复发生存期的趋势。

安全性

联合治疗组的治疗相关不良事件发生率较高，为100%，而单药治疗组为82%，不过，这些不良事件主要是1-2级，并且mRNA-4157相关的4-5级不良事件没有发生，最常见的mRNA-4157相关不良事件为疲劳(61%)、注射部位疼痛(56%)和寒战(50%)，3级不良事件包括5%的疲劳，无4-5级不良事件，不良事件导致16%的患者终止mRNA-4157治疗，25%的患者终止帕博利珠单抗治疗，联合治疗组不良事件导致的治疗终止率高于单药治疗组，两组的免疫介导不良事件发生率相似，分别为36%，mRNA-4157联合治疗的安全性良好，不良事件可控，未增加4-5级不良事件的风险，这为未来与其他药物组合应用提供了支持。

结论

mRNA-4157联合帕博利珠单抗在完全切除的高危黑色素瘤患者中表现出优于帕博利珠单抗单药治疗的疗效，可以改善无复发生存期和无远处转移生存期，mRNA-4157联合治疗的安全性良好，不良事件可控，未增加4-5级不良事件的风险，这一研究为mRNA个体化新抗原治疗在辅助治疗中的临床价值提供了证据，为未来的III期注册研究奠定了基础，未来的研究需要进一步优化mRNA-4157的生产流程，并探索其他癌症类型和治疗时机的应用潜力。

原始出处

Weber JS, et al. 2024. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. The Lancet 403:632-644.