盘点：JAK抑制剂

酪氨酸激酶（JAK）家族共有4个成员:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中发挥重要作用。介导的信号通路JAK－STAT通路调解细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生理过程，参与肿瘤、血液系统疾病和多种自身免疫性疾病的发病机制。

图1：JAK-STAT介导的细胞因子信号网络

(图源：DOI: 10.1016/j.autrev.2019.102390)

目前JAK抑制剂种类较多，主要分为两类：第一代非选择性抑制剂和第二代选择性抑制剂。目前JAK抑制剂的全球药物研发共有173项，在全球开展临床试验460项，已经上市的原研药有10款（数据来源于药融云，截至2022年10月17日）。

表1：JAK抑制剂获批现状

1、第一代JAK抑制剂

●2011年，美国批准了全球第一款JAK抑制剂口服药芦可替尼（Ruxolitinib，商品名Jakafi）。它是一种可逆的JAK1/2抑制剂，由Incyte/诺华公司联合研发，于2017年进入中国市，目前已在20多个国家上市。目前芦可替尼获批多项适应症，分别用于治疗骨髓纤维化（首款）、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病，其软膏制剂被批准用来治疗白癜风和特应性皮炎，还有多达十几项适应症处于临床开发阶段。

●辉瑞推出的JAK1/3抑制剂托法替尼（Tofacitinib，商品名Xeljanz）是全球第二款JAK抑制剂，于2012年在美国首次上市，并于2017年以枸橼酸托法替布片进入中国市场，也是中国市场上的首款JAK抑制剂药物。托法替尼是首个用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂，目前获批适应症包括RA、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、幼年特发性关节炎和强直性脊柱炎。资料显示托法替尼2021年的销售额达到24.55亿美元，是JAK抑制剂中的领跑者。

●礼来/Incyte合作研发的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib，商品名Olumiant）于2017年首次获欧盟批准治疗RA，目前已在包括中国在内的12个国家上市，2020年10月又被欧盟获批用于治疗特应性皮炎，2022年5月被FDA批准用于成人COVID-19患者的辅助供氧治疗，2022年6月被FDA批准用于斑秃的系统疗法（首款）。目前巴瑞替尼的临床试验适应症包括葡萄膜炎、幼年型关节炎、胆汁性肝硬化和系统性红斑狼疮等。

●安斯泰来研发的JAK1/2/3/TYK2抑制剂培非替尼（Peficitinib，商品名Smyraf）于2019年首次在日本获批用于RA的治疗，在中国已经进入申请上市阶段。目前全球的在研适应症有溃疡性结肠炎和银屑病。

●Japan Tobacco研发的JAK1/2/3/TYK2抑制剂迪高替尼（Delgocitinib，商品名Corectim）于2020年在日本被批准用于特应性皮炎的治疗，尚未在中国开展研究。目前在研的适应症有湿疹、盘状红斑狼疮、银屑病和斑秃等。

图1：第一代非选择性JAK抑制剂

2、第二代JAK抑制剂

●艾伯维研发的JAK1选择性抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib，商品名Rinvoq）在2019年被美国批准治疗RA，是首个第二代JAK抑制剂，并于2022年进入中国市场。乌帕替尼目前获批的适应症除了RA还包括非放射性轴性脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎，在临床试验阶段的适应症包括克罗恩病、血管炎、白癜风和系统性红斑狼疮等。

●新基研发的JAK2/FLT3抑制剂菲卓替尼(Fedratinib，商品名Inrebic)于2019年被美国批准治疗骨髓纤维化，目前尚未进入中国市场。其开展的临床试验适应症包括真性红细胞增多症、实体瘤和肝病等。

●吉利德研发的JAK1抑制剂非戈替尼（Filgotinib，商品名Jyseleca）在2020年获欧盟和日本批准用于RA的治疗，并于2021年又获欧盟批准治疗溃疡性结肠炎，目前在中国处于临床3期阶段。非戈替尼的临床试验适应症包括克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、皮肤红斑狼疮等。

●辉瑞研发的JAK1抑制剂阿布昔替尼（Abrocitinib，商品名Cibinqo）于2021年被英国批准治疗湿疹，并于2022年分别被美国和中国批准治疗特应性皮炎，目前的临床试验适应症有超敏反应和肾脏疾病等。

●百时美施贵宝研发的TYK2抑制剂氘可来昔替尼（Deucravacitinib，商品名Sotyktu）在2022年9月被美国批准用于银屑病的治疗，目前的临床试验适应症有银屑病关节炎、克罗恩病和系统性红斑狼疮等。值得注意的是，氘可来昔替尼是首个银屑病治疗的口服药，也是首款获批的TYK2抑制剂。

图2：第二代选择性JAK抑制剂

3、国产原研JAK抑制剂

▲目前中国药企研发的JAK抑制剂全部处于临床试验阶段，进展最快的只有泽璟制药的新型JAK1/2抑制剂盐酸杰克替尼（Jaktinib hydrochloride）于2022年9月28日向国家药品监督管理局（NMPA）递交了用于治疗中、高危骨髓纤维化的新药上市申请，并于2022年10月17日获批，这是我国首款JAK抑制剂。盐酸杰克替尼目前进入临床试验的适应症众多，包括了斑秃、特应性皮炎、银屑病和强直性脊柱炎等，其中治疗重症斑秃和骨髓纤维化也获得了美国FDA的临床试验批准。

▲恒瑞医药研发的JAK1抑制剂SHR0302（Ivarmactinib）目前有多个适应症进入临床试验阶段，包括斑秃、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、RA、白癜风和克罗恩病等，其中绝大部分适应症已经进入临床3期阶段。

▲信达生物/Incyte联合研发的JAK1/2抑制剂IBI-377（itacitinib）目前多项临床试验的适应症都处于临床3期，包括移植物抗宿主病、实体瘤、B细胞白血病和RA等。IBI-377的临床试验在美国开展的最多，而在中国的临床试验适应症只有移植物抗宿主病。

图3: JAK抑制剂研发进度较快的中国药企

▲AstraZeneca/迪哲医药联合研发的JAK1抑制剂AZD4205（Golidocitinib）在中国、美国、澳大利亚和韩国针对多种适应症的治疗进入临床试验阶段，包括外周T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺癌和炎症性肠炎等。

▲无锡福欣医药研发的JAK1抑制剂WXFL10203614目前针对RA的研究处于临床2期阶段。

▲四川科伦博泰研发的JAK抑制剂KL130008对斑秃和RA的临床试验尚处于临床2期阶段。

▲微芯生物研发的JAK3/1/TBK1抑制剂CS12192对RA的治疗还处在临床1期阶段。

▲正大天晴研发的JAK2抑制剂TQ05105针对移植物抗宿主病、骨髓纤维化和肿瘤等的治疗目前还处于临床试验阶段。

▲高光制药研发的JAK/TYK2抑制剂TLL-018目前针对RA、银屑病和荨麻疹等疾病的治疗都处于临床1期阶段。

▲石药集团研发的JAK/Syk抑制剂SYHX1901对银屑病、RA和系统性红斑狼疮的治疗均处于临床1期阶段。

表2: 国内JAK抑制剂研发现状

4、JAK抑制剂何时取代修美乐的药王地位？

目前自免市场的药王当属修美乐（Adalimumab，商品名Trudexa）莫属，而下一代药王是否会是JAK抑制剂呢？

JAK抑制剂功能强大，治疗领域具有多样化的特点。目前的适应症不局限于自身免疫系统的多种疾病，还包括了移植物抗宿主病、骨髓纤维化、肿瘤、斑秃等各类疾病。

JAK抑制剂想要取代修美乐的药王地位，就不得不面对它的不良反应问题。多款JAK抑制剂药物的用药被限制在TNF抑制剂失败后的RA患者，而且2021年美国FDA对Xeljanz、Rinvoq和Olumiant均发出了安全警告，指出这些JAK抑制剂“有增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”。但仔细分析会发现FDA要求添加黑框警告的JAK抑制剂多为第一代非选择性抑制剂，这或许可以通过研发更多特异性较好的第二代选择性JAK抑制剂来解决。在FDA发出黑色警告后的第二年，也就是2022年，中国和美国均通过了多款JAK抑制剂的上市申请，其中包括第一代非选择性JAK抑制剂的更多适应症和多款第二代选择性JAK抑制剂，这些上市有力证明了JAK抑制剂的强大市场前景。

在全球各大药企的共同努力下，小编相信能够产生更多新的JAK抑制剂及对更多适应症的治疗，JAK抑制剂取代修美乐成为下一个药王或许不是幻想！

参考：

医药魔方pharmcube.com

智慧芽pharmsnap.zhuhuiya.com