盘点：近期食管鳞癌重要研究进展
2016-10-11 MedSci MedSci原创
鳞状细胞癌简称鳞癌，又名表皮癌，是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。本文梅斯医学小编为您盘点近期食管鳞癌重要研究进展。【1】ASTRO 2016：中国好声音——IV期食管鳞癌同步放化疗和单纯化疗的对比研究
鳞状细胞癌简称鳞癌，又名表皮癌，是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。本文梅斯医学小编为您盘点近期食管鳞癌重要研究进展。
【1】ASTRO 2016：中国好声音——IV期食管鳞癌同步放化疗和单纯化疗的对比研究
第58届美国放射肿瘤学年会（ASTRO 2016）于2016年09月25日-09月28日在美国波士顿举行。四川省肿瘤医院李涛教授团队开展的一项前瞻性临床研究获大会发言“Clinical Trials Session”。该研究对同步放化疗（CCRT）与单纯化疗治疗IV 期食管鳞状细胞癌（ESCC）的疗效与安全性进行了比较。
该研究共纳入了 60 例 PS 0-1分的 IV 期食管鳞状细胞癌患者，随机分为 CCRT 组（30例）与单纯化疗组（30例），前者原发灶和纵隔淋巴结平均接受 54.7 Gy 放疗 + 3.6 个周期的顺铂联合紫杉醇化疗，后者平均接受3.8 个周期的顺铂 + 紫杉醇化疗。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和毒性反应。
研究结果显示，CCRT 组原发肿瘤和纵隔淋巴结的ORR、患者的中位 PFS 和中位 OS 显著优于化疗组，前者分别为 83.3%、9.3 个月、18.3 个月，后者为 46.7%、4.7 个月、10.2个月。CCRT 组第 1、2 年的总生存率分别为 73.3% 和 43.3%，化疗组为 46.6% 和 26.7%。虽然CCRT组 ≥ 3度中性粒细胞减少发生率（33.3%）高于化疗组（20.0%），但其他不良反应发生率无差别。
该研究对IV期食管癌传统的单纯化疗治疗模式提出了挑战。研究结果表明，IV 期 ESCC患者同步放化疗的耐受性良好，OS、PFS均高于单纯化疗。李涛教授及其团队拟开展一项IV期食管癌同步放化疗和单纯化疗的前瞻性、多中心、大样本临床研究，以进一步探讨IV期食管癌最佳的治疗模式。（文章详见--ASTRO 2016：中国好声音——IV期食管鳞癌同步放化疗和单纯化疗的对比研究）
【2】ASCO 2014：可切除的食管鳞癌患者围术期PCF化疗方案可改善生存
们在有可能治愈的食管鳞状细胞癌患者中评价了手术+围术期PCF(紫杉醇、 顺铂及氟尿嘧啶)方法与手术+术前化疗相比是否具有改善结局的作用。
方法：我们随机安排可切除的食管鳞状细胞癌患者接受围术期化疗(175名，A组)或术前化疗(171名，B组)加手术治疗。化疗方案为第1天静脉注射紫杉醇(200mg/m2体表面积)及顺铂(60mg/m2体表面积)，之后5天连续静脉输注氟尿嘧啶(700mg/m2体表面积)，术前重复2个周期(围术期组还有术后2个周期)。主要终点为无进展生存(PFS)，次要终点为总体生存(OS)。
结论：可手术的食管鳞状细胞癌患者中，围手术期PCF方案与术前化疗相比，可明显改善5年无进展生存和总体生存。临床试验信息：NCT01225523.（文章详见--ASCO 2014：可切除的食管鳞癌患者围术期PCF化疗方案可改善生存）
【3】ASCO 2014：局部进展期是食管鳞癌术前新辅助放化疗优于术后
中国针对食管鳞状细胞癌（ESCC）的主要治疗为手术联合术后辅助放化疗。术前新辅助放化疗治疗的作用没有得到充分明确。我们在中国的一个ESCC人群中对新辅助放化疗后手术治疗及手术治疗后辅助放化疗的作用进行了比较。
2011年4月至2013年12月，我们纳入了42名患者：23名随机分配接受放化疗及之后的手术治疗，19 名接受手术治疗及术后辅助放化疗。42名患者中，最常见的血液系统主要不良反应为白细胞减少（9.5%）、中性粒细胞减少（11.9%）、血小板减少（14.3%）和贫血（16.6%）。,最常见的非血液系统不良反应为纳差(14.3%)、乏力 (11.9%),和颈部吻合口瘘 (19.1%)。新辅助组100%患者达到肿瘤切缘干净的完全切除（R0） ，辅助组为90.4%。放化疗后进行切除手术的23名患者8名（34.8%）达到病理完全缓解。两组术后并发症和治疗相关死亡率相当。新辅助组18个月时病情无进展生存为78.7%，辅助组为63.6%，超出本研究的设计目标。
结论：我们的初步结果表明，可切除的局部进展期ESCC患者中术前新辅助放化疗与术后辅助放化疗相比具有获益趋势。治疗的不良反应发生率尚可接受。这些结果需要进一步研究。临床试验信息： ChiCTR-TRC-12002665。（文章详见--ASCO 2014：局部进展期是食管鳞癌术前新辅助放化疗优于术后）
【4】ASCO 2014：尼妥珠单抗+紫杉醇、顺铂一线治疗食管鳞癌更优
尼妥珠单抗（N）是一种人源化抗EGFR单克隆抗体。我们进行了一项前瞻性单组开放性II期研究评价紫衫醇（T）/顺铂（C）/尼妥珠单抗（N）作为进展期ESCC一线治疗的疗效和安全性。
结果: 2011至2013年纳入了59 名患者，56名符合要求。29名患者为局部-区域进展期病变，27名患者为转移性病变。总体RR 为 51.8%（29/56），DCR为 92.9%（52/56）。中位随访时间24 个月时，33名患者出现病情进展，其中22名患者为转移性病变。转移性病变和局部-区域进展期病变患者的中位PFS为8.2个月 （95% CI 5.3 -11.2个月）和大于23个月（95% CI：9.0 -37.1）。转移性病变患者的总体生存为13.9 个月 （95% CI：6.8-21.2）。最为常见的3/4 级不良反应为中性粒细胞减少（58.9%）、白细胞减少（32.1%）、恶心/呕吐（7.1%）、纳差（5%）。3.6%的患者出现中性粒细胞减少伴发热。没有出现化疗相关死亡。
结论：与既往研究中发表的其它方案相比，TPN 作为一线化疗方案在进展期ESCC患者中是更为有效的治疗选择。标准化疗时加用尼妥珠单抗抗EGFR治疗耐受良好，没有严重不良反应。临床试验信息：NCT01336049.（文章详见--ASCO 2014：尼妥珠单抗+紫杉醇、顺铂一线治疗食管鳞癌更优）
【5】Nature：詹启敏院士发现与食管鳞癌基因组中8个重要基因突变
研究人员通过高通量测序、比较基因组杂交芯片分析、生物学功能和临床验证研究，全面系统揭示了食管鳞癌的遗传突变背景，发现了与食管鳞癌发生发展进程和临 床预后相关的基因。该研究为了解食管鳞癌的发病机理、寻找食管鳞癌诊断的分子标志物、确定研发临床治疗的药物靶点以及制定有效治疗方案提供了理论和实验依 据。
詹启敏表示，食管癌是中国高发的恶性肿瘤，全世界食管癌造成的死亡有超过50%发生在我国。目前，学界对食管癌发生和发展的机制尚不明了，临床治疗缺乏特异性的分子靶点和有效的治疗药物。
在上述研究中，研究人员发现了 8 个与食管鳞癌发生相关的重要的基因突变，其中 FAM135B 是首次发现的肿瘤相关基因；同时获得了食管鳞癌拷贝数变异的重要数据，发现位于染色体 11q13.3-13.4 扩增区域的 MIR548K 参与食管鳞癌的恶性表型的形成，这些基因突变和拷贝数的变异是食管癌发生发展的重要因素，与预后密切相关。
该项研究还发现，重要组蛋白调节基因 MLL2、ASH1L、MLL3、SETD1B 和 CREBBP/EP300 在食管鳞癌中呈现频繁非沉默突变；PI3K 是食管鳞癌突变频率最高的潜在药靶，PSMD2、 RARRES1、SRC、GSK3β 和 SGK3 等是潜在新药靶。研究人员整合了所有基因突变和基因拷贝变异数据，确定了与食管鳞癌发生发展相关的重要信号通路，包括 Wnt、cell cycle、Notch、RTK-Ras 和 AKT 通路。
詹启敏指出，该研究首次从创新的视野和系统的层面，描绘了我国高发食管鳞癌基因组异常改变的全景。（文章详见--Nature：詹启敏院士发现与食管鳞癌基因组中8个重要基因突变）
【6】Ann Oncol：食管鳞癌精准化放疗效果与手术相似
《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）近期发表的一项研究表明，食管鳞状细胞癌患者接受精准化放疗（CRT）的长期生存状况与手术相似；尚需大型研究探讨CRT对淋巴结阳性患者的疗效。
该研究的目的是在可切除食管癌患者中对比精准CRT和标准食管切除术后患者的5年生存预后。
从2000年7月至2004年12月，共有81例可切除中低位胸段食管鳞状细胞癌患者随机接受食管切除术或精准CRT。主要终点是总生存，次要终点包括无病生存和死亡率。
结果显示， 45例患者接受了食管切除术，36例患者接受了精准CRT。CRT组5年总生存优于手术组，但差异未达到统计学显著性（29.4% 对 50%，P=0.147）。CRT组5年无病生存改善趋于显著（P=0.068），这种趋势在淋巴结阳性患者中更为明显（P=0.017）。疾病分期和白蛋白水平是死亡率和无病生存的显著预测因素。（文章详见--Ann Oncol：食管鳞癌精准化放疗效果与手术相似）
【7】Gastroenterology：戒酒可降低食管鳞癌风险
有些病人会因为上消化道区域性癌变而出现多个鳞状细胞癌（SCCs），有研究指出饮酒已与这一过程相关。我们打算调查研究多领域不典型增生的鳞状上皮发展为食管或头颈部SCC与饮酒和吸烟之间的关联。
我们研究了331例早期食管癌患者，采用Lugol染色内镜评估食管鳞状上皮发育不良。根据LVL将患者分为3组：A=没有病变，B=1-9处病变，C=≥10处病变。参加者完成了有关饮酒、吸烟和饮食等历史的生活方式调查。所有的参与者在登记前通过咽喉镜检查评估；以除外限于上皮层的浅SCC患者。食管和头颈部通过监测识别的病灶被认为是异时性。研究终点为食管癌内镜下切除术后食管、头颈鳞癌的异时累积发病率。在研究中，所有患者戒烟戒酒。
在2年的研究期间，A、B、C三组分别有4%、9.4%和24.7%的患者发现异时性食道鳞癌（A vs B或 B vs C，P<.0001）。A、B、C三组分别有0、1.7%、8.6%的患者发现异时性头颈部鳞癌（A vs C，P=.016；B vs C，P=.008）。A、B、C三组分别有4.0%、10.0%、31.4%的患者食管或头颈部鳞状细胞癌（A vs B或 B vs C，P<.0001）。戒酒能降低食管多重SCC的风险（aHR=0.47, 95% CI, 0.25-0.91; P=.025），不过戒烟对风险的降低没有用。
结果表明，食管多种发育异常的病变与多重SCCs风险的增加有关；而戒酒可以降低异时性SCC风险。（文章详见--Gastroenterology：戒酒可降低食管鳞癌风险）
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