盘点2023｜陈小兵教授：2023年度胃癌领域进展

盘点2023 胃癌领域

胃癌是中国特色癌种，随着免疫治疗和靶向治疗发展，胃癌治疗朝着整合、全程与精准方向迈进。本文对2023年胃癌治疗进行盘点，着重关注围手术期治疗、免疫治疗及靶向治疗进展，进一步探索当前问题及未来发展方向。

1 胃癌围手术期治疗

HER2阴性胃癌：从传统化疗到化疗PLUS的进阶

围手术期传统化疗方案

胃癌围手术期化疗可进一步改善患者的生存。RESOLVE研究公布5年随访数据，SOX围手术期治疗与术后CapOx相比改善患者5年OS% (60.0% vs. 52.1%；HR 0.79，p=0.049)，并显著改善患者5年DFS% (53.2% vs. 45.8%；HR 0.79，p=0.034）。RESOLVE研究入组的患者均为临床分期偏晚的患者，在这部分患者中实现了DFS和OS的获益，奠定了胃癌围手术期化疗患者的精准选择思路。

围手术期传统化疗到化疗+免疫

以化疗为主的胃癌围术期治疗方案，pCR率仅10%左右，围手术期免疫联合化疗方案成为新的探索方向。多项研究证实，围手术期免疫联合化疗可以提高pCR率，并改善患者预后。DANTE研究显示阿替利珠单抗联合FLOT对比单纯FLOT可将pCR率从14%提高至23%。PERSIST研究显示围手术期免疫治疗的加入提高了pCR率、主要病理缓解（MPR）率和降期率。MATTERHORN研究提示度伐利尤单抗联合FLOT对比FLOT将pCR率提高12%。天津医科大学肿瘤医院回顾性研究显示新辅助免疫联合化疗较单纯化疗显著改善pCR率和2年OS。特瑞普利单抗联合SOX或XELOX围手术期治疗的Ⅱ期研究显示免疫治疗的加入具有近期终点获益。但也有研究表明，围手术期免疫联合化疗方案不能给患者带来生存获益。ATTRACTION-5研究显示纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗辅助治疗pⅢ期胃癌未带来无复发生存期（RFS）和OS的显著改善。KEYNOTE-585研究对比了帕博利珠单抗联合化疗对比化疗作为新辅助和辅助治疗的疗效，显示免疫联合方案将pCR率提高10.9%，但是未显著改善无事件生存期（EFS）和OS。

围手术期传统化疗到化疗+免疫+靶向

化疗、免疫、靶向三药联合方案可能带来更好临床疗效。DRAGON-IV研究探索了SOX+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比单纯SOX的疗效，显示联合方案显著改善pCR：pCR (ITT，BIRC):18.3% vs.5.0%；p<0.0001。研究继续进行，期待EFS数据成熟。在化疗基础上加用卡瑞利珠单抗和低剂量阿帕替尼具有可管理的安全性特征，且不影响手术可行性。

HER-2阳性胃癌

化疗+双靶 

一项随机、开放II期试验研究了曲妥珠单抗或曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合化疗治疗围手术期HER-2阳性胃癌和食管胃结合部癌（EGJC）的获益。主要终点是由中心评估确定的主要病理有效率（mpRR），未达到化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组合预估的疗效。然而，化疗联合曲妥珠单抗围手术期治疗呈现出良好的主要病理缓解率，尤其是以FLOT为基础的化疗方案（53.3%，20%的mpRR提升）。同时，联合使用帕妥珠单抗会增加毒性。

化疗+单靶+免疫

化疗+替雷利珠单抗+曲妥珠单抗围术期治疗HER2阳性可切除GC/EGJC的疗效和安全性（II期研究），R0切除率为100%，7例（58.3%）患者达到pCR, 8例（66.7%）患者达到MPR，术后病理显示10例患者经新辅助治疗后肿瘤分期降低，降期率为83.3%，平均OS和EFS未达到。替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性局晚期GC/GEJC患者显示出有前景的临床获益和可管理的毒性，需要大样本RCT研究。

MSI人群胃癌新辅助

GERCOR NEONIPIGA及INFNITY研究结果显示MSI-H 胃癌患者经PD-1、PD-L1抑制剂联合CTLA-4的双免治疗后的手术pCR率分别达59%、60%，证实了双免治疗在MSI-H的GC患者治疗中带来的强有力的抗肿瘤疗效。尽管两项研究验证了新辅助免疫疗法在该患者群体中的有效性，但GERCOR NEONIPIGA研究纳入的患者临床分期（cT2～3，N0～1）偏早，INFNITY研究中T4期患者pCR率仅为17%，而T2～T3期患者的pCR率接近90%。双免疗法的稳定性仍有待更大的临床样本验证。

总之，局部晚期胃癌单纯手术疗效不佳，围手术期带来更多治疗希望。免疫治疗的加入带来了有效率的提升，整体而言围手术期治疗安全性可接受。pCR率的提高是否可以转化为生存获益，ypN0的患者的淋巴结廓清范围和辅助治疗方案选择，围手术期治疗的最佳给药时机和时间等均是需要继续探索的问题。此外应关注围手术期治疗不良反应，对于如何评估围手术期治疗疗效也对多学科诊疗（MDT）提出挑战。从现有数据看，围手术期免疫治疗对疾病进展和生存的影响仍不确定，精准人群的筛选可能是未来方向。

2 晚期胃癌一线治疗

晚期胃癌化疗联合免疫

多项Ⅲ期临床研究数据均为晚期GC一线免疫治疗提供了坚实证据。2023年ASCO年度会议上CheckMate-649研究公布了全球及中国亚组的3年随访数据，中国亚组中全人群中位PFS较化疗延长近1.5倍（8.3个月vs. 5.6个月）、CPS≥5人群中位PFS时间则较化疗近翻倍（8.5个月vs. 4.3个月），这反映出免疫治疗独特的拖尾效应。ORIENT-16研究的长期随访数据在2023年AACR年度会议上被公布，结果显示：信迪利单抗联合化疗显著降低PD-L1 CPS≥5人群和总体人群的死亡风险，其中PD-L1 CPS≥5的患者中位OS时间延长了6.3个月（19.2个月vs. 12.9个月），总体人群中位OS时间延长了2.9个月（15.2个月vs. 12.3个月）；总体治疗安全性良好。2023ESMO年会公布RATIONALE-305研究最终分析结果，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期GC/GEJC带来OS和PFS的双重获益。GEMSTONE-303研究则精准选择纳入人群，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗在PD-L1表达≥5%患者中显著改善了PFS（7.6个月vs. 6.1个月）和OS时间（15.6个月vs. 12.6个月），且ORR提高了15.9%（68.6% vs. 52.7%）。舒格利单抗也成为全球首个在GC、GEJ领域取得成功的PD-L1抑制剂。

尽管免疫治疗联合化疗治疗在全人群中均观察到生存获益，但在PD-L1表达阳性人群中获益更为显著。从多项临床研究结果来看，患者对免疫治疗的反应与PD-L1表达密切相关，表达水平越高OS获益趋势越明显，而PD-L1阴性人群难以获益，而双免治疗有望进一步扩大免疫治疗获益人群。卡度尼利单抗（AK104）是全球首个进入临床试验的PD-1、CTLA-4双特异抗体，在早期试验中体现出良好的疗效和安全性。2023年更新了卡度尼利单抗联合化疗用于一线治疗GC/GEJC的Ⅰb、Ⅱ期临床研究的2年随访数据，联合治疗组全人群中位OS时间达17.41个月，中位PFS达9.2个月，ORR达68.2%，DCR达92%；在PD-L1 CPS≥5人群中，中位OS时间高达20.24个月。

晚期胃癌靶向治疗

对于HER-2阳性胃癌， KEYNOTE-811研究第三次中期分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗相较于曲妥珠单抗联合化疗可显著改善PFS（中位PFS 10.0个月 vs. 8.1个月；HR 0.72，95%CI 0.60-0.87；P=0.0002）。PD-L1 CPS≥1的患者中，两组中位PFS分别是10.8个月 vs 7.2个月（HR 0.70；95%CI 0.58-0.85）。DESTINY-Gastric 06研究是德曲妥珠单抗≥3线治疗HER2阳性胃癌的Ⅱ期桥接研究，显示ORR 28.8%，中位PFS 5.7个月，中位OS 10.2个月。SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期研究分别评估了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6或XELOX方案治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期GC的疗效和安全性，均显示出PFS、OS时间的显著延长，证实了靶向CLDN18.2治疗的巨大潜力。

晚期胃癌MSI人群免疫治疗

NO LIMIT研究，旨在评估纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗作为MSI-H晚期GC/GEJC患者一线治疗的疗效和安全性。3例患者实现完全缓解（CR），15例患者实现部分缓解（PR），BICR评估确认的ORR为62.1%（95%CI：42.3%-79.3%），DCR为79.3%（95%CI：60.3%-92.0%），中位DOR未达到（NR，95%CI：12.6-NR）。中位随访时间为9.0个月时，患者的中位PFS为13.8个月（95%CI：13.7-NR）。对于MSI-H型GC/GEJC患者，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的疗效令人振奋，且耐受性良好，未发生治疗相关性死亡事件。目前该研究的长期随访数据尚未公布，生物标志物分析正在进行当中。

在胃癌药物研究领域，经历了长达数十年的艰难探索与不断挑战，众多研究所获得的阳性结果充分印证了免疫治疗在HER2阳性和阴性晚期胃癌中的显著疗效，扩大了其适应证范围，深刻地改变了临床实践的治疗选择。然而，针对围手术期胃癌的免疫治疗仍面临重重困难，主要表现在整体治疗应答率的相对低下以及患者个体之间异质性的显著存在。因此，对于免疫优势人群的准确筛选显得尤为紧迫，同时对免疫微环境进行准确、全面、动态的评估成为当前研究的关键。近期发布的《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023版）》，为胃癌免疫治疗的规范使用提供了参考。在未来药物研发的走向中，"精准"已经被确定为必然的方向。不论是对现有靶点进行新型机制的深入探索与整合，还是对小众靶点的深入研究，都需要持续深入挖掘并进行精准设计，以丰富胃癌患者的药物治疗选择，以期改善其临床预后。