Nat. Commun | 新辅助卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合化疗与单独化疗治疗局部晚期胃癌：一项多中心随机2期试验

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因，尤其在亚洲地区发病率和死亡率较高，尽管手术治疗是可切除胃癌的主要治疗方法，但30%以上的患者会出现复发。新辅助化疗的应用有助于提高局部晚期胃癌患者的生存率，但最佳的方案仍在探索中，研究表明，PD-1抑制剂与化疗联合用于晚期胃癌可以延长生存期，但新辅助PD-1抑制剂联合或不联合化疗的疗效尚未明确，小样本非随机新辅助免疫化疗研究表明，病理完全缓解率在19.4%-3.3%之间，阿帕替尼是靶向血管内皮生长因子受体2的口服酪氨酸激酶抑制剂，在晚期胃癌中显示出临床显著疗效。阿帕替尼与SAP（nab-paclitaxel（纳米白蛋白结合紫杉醇）联合S-1（替吉奥）的化疗方案）化疗联合新辅助治疗局部晚期胃癌的疗效尚未明确。该研究的目的是探讨卡瑞利珠单抗、阿帕替尼与SAP化疗联合新辅助治疗局部晚期胃癌的疗效和安全性。

方法

这是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，共有5个中心参与。106名患者被随机分配到CA-SAP组（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SAP化疗）和SAP组（SAP化疗），比例为1:1。患者接受3个周期的新辅助治疗，每3周为一个周期。主要终点是病理主要缓解率，定义为切除标本中<10%的肿瘤细胞残留。次要终点包括病理完全缓解率、R0切除率、放射学反应、安全性和生存率。

人群和基线特征

共有106名患者参与随机分组，其中51名患者被分配到CA-SAP（nab-paclitaxel联合S-1，加卡瑞利珠单抗和阿帕替尼）组，53名患者被分配到SAP组，患者年龄18-75岁，至少有一个短轴>15mm的可测量淋巴结，临床T2-T4N0M0的局部晚期胃腺癌，ECOG评分0-1，无先前癌症治疗史，近5年内无恶性肿瘤史，无自身免疫性疾病史。排除标准包括严重脏器功能障碍、严重出血倾向、严重感染、未控制的糖尿病、未控制的高血压、未控制的冠心病、活动性肝炎、自身免疫性疾病、怀孕或哺乳、严重精神疾病、未控制的肿瘤转移等。

研究结果

数据显示，CA-SAP组的MPR率为33.3%，明显高于SAP组的17.0%（p=0.044），CA-SAP组和SAP组在放射学反应方面的比较结果，CA-SAP组的客观反应率为66.0%，明显高于SAP组的43.4%（p=0.017），CA-SAP组在主要终点上显著优于SAP组，达到了研究目的。CA-SAP组在客观缓解率和R0切除率上也显著优于SAP组，支持了其优异的肿瘤反应。在亚组分析中，CA-SAP组在弥漫型胃癌、高表达PD-L1、ECOG评分0的患者中表现出更好的疗效，提供了进一步探索的方向。

安全性

最常见的非手术不良反应是白细胞减少，CA-SAP组有33.3%的患者和SAP组有26.4%的患者出现3-4级不良反应，CA-SAP组最常见的3-4级不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少和ALT升高，SAP组最常见的3-4级不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、ALT升高和AST升高，CA-SAP组有10例(19.6%)患者和SAP组有1例(1.9%)患者出现免疫相关不良反应，主要为甲状腺功能减退，所有免疫相关不良反应均为1-2级，术后恢复和并发症发生率在两组之间无显著差异，未报告与阿帕替尼相关的血栓栓塞事件，总体来看，CA-SAP方案的安全性良好。

结论

CA-SAP方案在局部晚期胃癌中显示出较高的病理主要缓解率和R0切除率，达到了研究目的，CA-SAP组在弥漫型胃癌、高表达PD-L1、ECOG评分0的患者中表现出更好的疗效，提供了进一步探索的方向，此外CA-SAP方案的安全性良好。但是研究的随访时间较短，未观察到生存结果的改善，这是研究的局限性。CA-SAP方案可能成为局部晚期胃癌的一种有前景的新辅助治疗方案，值得进一步III期临床试验，研究为III期临床试验提供了依据，但结果需要在更大样本中进行验证，需要进一步探索CA-SAP方案的分子机制，以及生物标志物的预测价值。

原始出处

Lin, JX., Tang, YH., Zheng, HL. et al. Neoadjuvant camrelizumab and apatinib combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for locally advanced gastric cancer: a multicenter randomized phase 2 trial. Nat Commun 15, 41 (2024).