【综述】高密度脂蛋白胆固醇与急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化相关性研究进展

摘要：缺血性卒中是最常见的脑血管病类型,是全球范围死亡和残疾的主要原因,占我国全部卒中的80%以上｡近20 年来缺血性卒中的年龄标准化发病率和患病率分别增加了34. 7%和33.5%｡应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗是发病时间窗内急性缺血性卒中(AIS)患者的标准治疗方式,但也面临着出血转化的风险｡出血转化作为AIS再通治疗的一项严重并发症,在一定程度上阻碍了静脉溶栓在临床的推广应用,特别是中重度AIS常伴随出血转化风险增加｡探索可早期识别出血转化高风险卒中患者的危险因素及风险模型构建是近些年的研究热点｡近年来有研究发现,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高与AIS静脉溶栓后出血转化发生风险增加密切相关｡该文对HDL-C水平与AIS患者静脉溶栓后出血转化相关性的研究进展进行了综述,并就其可能的机制进行初步探讨,以期为相关研究领域提供一定的理论依据｡

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)是全球范围内的高发生率､高致残率和高病死率疾病｡AIS发病后4. 5 h 内静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是全球标准超急性期治疗方法,发病4. 5 ~ 6. 0 h的AIS患者可使用尿激酶进行溶栓治疗,但二者均可能造成局部神经血管单元的破坏,增加出血转化发生风险｡目前我国的静脉溶栓率较大程度低于国际水平,可能与国内患者出血转化发生率相对较高有关｡大多数出血转化发生在静脉溶栓后36 h 内,其中约88%发生在24 h 内,通常为药物溶栓作用所致,因此临床上通常在溶栓后24 ~36 h进行影像学复查｡既往研究数据显示,溶栓后出血转化的发生率为10% ~ 48%,症状性出血转化的发生率为2% ~ 7%｡早期､快速识别出血转化发生的高危患者是近年来卒中研究的热点｡

既往基础研究和临床队列观察发现,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)具有预防动脉粥样硬化的作用｡Sanossian等提出HDL-C可作为卒中治疗的新靶点,在卒中治疗中存在巨大潜力｡Lapergue 等基于动物模型发现,输注HDL 可以保护血-脑屏障完整性,减少缺血性卒中静脉注射rt-PA引起的脑水肿和出血转化｡长期以来HDL-C 被认为是一种“好”胆固醇,因为其具有心血管保护作用｡但近年来的研究表明,HDL-C 的作用可能更为复杂,呈现出“双刃剑”效应｡临床研究也观察到HDL-C 水平与静脉溶栓后出血转化风险的相关性较为复杂｡本文重点关注HDL-C 与静脉溶栓后出血转化相关性的研究进展,以期为AIS 静脉溶栓治疗决策提供更多理论依据｡

1 HDL-C与AIS溶栓后出血转化相关性

我们以“(Lipoproteins,HDL OR high-densitylipoprotein cholesterol OR HDL or high-density lipoprotein OR Serum cholesterol)AND (Thrombolytic Therapy OR hemorrhagic transformation OR Cerebral Hemorrhage OR intravenous thrombolysis OR rtPA OR recombinant tissue plasminogen activator)”为检索词,对PubMed 数据库中符合研究主题的文献进行了引文和全文检索,排除了单纯血管内治疗患者和未溶栓患者的文献及未进行HDL-C指标评估的文献｡

在最终纳入的16 篇文献中(表1),有3 项大样本量(> 1 000 例)研究表明,HDL-C水平与接受静脉溶栓的AIS 患者发生出血转化呈正相关,即HDL-C水平升高与出血转化发生风险增加显著相关｡文献评估了包含HDL-C 在内的新型血脂指标(如不同类型血脂指标的比值､单核细胞/ HDL-C比值等)与出血转化的相关性｡在所纳入的研究中,研究人群基本特征､研究设计､主要血脂指标测量方法､出血转化诊断标准等存在一定差异｡文献3 项研究的血脂评估是在急诊溶栓治疗前(可能是非空腹状态下)进行,其他研究多在入院后的空腹状态下进行测量｡

1. 1 HDL-C水平与静脉溶栓后出血转化发生风险呈正性相关研究

Messé等研究纳入了22 216 例rt-PA 静脉溶栓患者,结果表明,HDL-C 水平升高与出血转化发生风险增加相关(OR = 1. 06,95% CI:1. 01 ~ 1. 12,P = 0. 025),另外该研究还表明,三酰甘油水平增高,出血转化风险降低(OR = 0. 99,95% CI:0. 98 ~1. 00,P = 0. 019)｡该研究数据来源于目前卒中领域具有代表性的美国国家卒中队列数据库,该数据库的系列研究结果极大推动了美国乃至全球卒中治疗质量规范的改进,但该研究并未考虑到院至溶栓时间对于结果的影响｡

Lin等分析了1 845 例rt-PA 静脉溶栓患者数据,并采用了3 种不同的出血转化诊断标准:美国国立神经疾病与卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)研究､卒中监测研究中溶栓的安全实施(safe implementation of thrombolysis in stroke-monitoring study,SITS-MOST)､欧洲急性卒中合作研究Ⅱ (European cooperative acute stroke studyⅡ, ECASS Ⅱ),结果显示,ECASSⅡ标准下,HDL-C每升高0. 56 mmol / L,溶栓后出血转化发生风险增加约8% (RR = 1. 085,95% CI:1.005 ~ 1. 171,P = 0. 037 9)｡该研究还发现,3 种诊断标准下低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高均与出血转化发生风险下降显著相关(NINDS 研究:RR =0. 91,95% CI:0. 85 ~0. 98,P = 0. 014 5;ECASSⅡ:RR =0. 823,95% CI:0. 742 ~0. 913,P =0. 000 2;SIT-MOST:RR = 0. 846,95% CI:0. 724 ~ 0. 989,P = 0.035 8)｡该研究应用不同的出血转化诊断标准并采取了Poisson 回归分析方法替代常规的Logistic 回归,进一步证实HDL-C 与出血转化呈正相关,但该研究缺失患者服用他汀类药物的相关资料｡

Ming等纳入1 004 例rt-PA 静脉溶栓患者,经多元限制性立方样条分析发现,按四分位数分组,HDL-C(Q2 比Q1:OR = 3. 07,95% CI:1. 23 ~ 8. 75,P =0. 022)､总胆固醇(Q2 比Q3:OR = 4. 46,95% CI:1. 43 ~19. 59,P = 0. 021;Q4 比Q3:OR = 5. 29,95% CI:1. 69 ~ 23. 33,P = 0. 010)等血脂指标与出血转化的发生呈非线性或U 型相关,同样该研究并未考虑降脂药物的影响｡

Meng等纳入435 例rt-PA 静脉溶栓患者,经多因素Logistic 回归分析显示,HDL-C(OR = 5. 87,95% CI:2. 23 ~ 15. 47,P < 0. 01)､单核细胞/ HDL-C比值(OR = 0. 035,95% CI:0. 003 ~ 0. 390,P =0.006)与出血转化的发生显著相关｡该研究根据急性卒中Org 10172 治疗试验(TOAST)分型分层分析发现,血脂指标与出血转化的相关性仅存在于大动脉粥样硬化型AIS 患者,但该研究并未提及溶栓药物剂量｡

1. 2 HDL-C 水平与静脉溶栓后出血转化发生呈其他相关性研究

Luo等纳入763 例rt-PA静脉溶栓患者,多因素回归分析显示,HDL-C(OR = 0. 990,95% CI:0. 583 ~ 1. 680,P = 0. 970)与出血转化无相关性,而总胆固醇/ HDL-C < 4. 05(OR = 1. 727,95% CI:1. 008 ~ 2. 960,P = 0. 047)､三酰甘油/ HDL-C < 0. 82(OR = 2. 064,95% CI:1. 241 ~ 3. 432,P = 0. 005)､LDL-C / HDL-C < 2. 67(OR = 1. 935,95% CI:1. 070 ~3. 501,P = 0. 029)等新型血脂参数则与出血转化的发生显著相关｡

Rocco 等研究纳入了1 066 例rt-PA 静脉溶栓患者,结果表明,HDL-C ≤ 1. 998 mmol / L(OR =1. 85,95% CI:0. 64 ~ 5. 37,P = 0. 257)和LDL-C /HDL-C > 3. 325(OR = 1. 75,95% CI:0. 62 ~ 5. 04,P = 0. 289)均与出血转化无相关性｡

Xia等纳入了340 例接受rt-PA 静脉溶栓治疗的患者,研究结果显示,HDL-C 与出血转化无相关性(OR = 1. 06,95% CI:0. 41 ~ 2. 73,P = 0. 91);Lin等的研究纳入了229 例接受rt-PA 静脉溶栓治疗的患者,结果未见HDL-C 与出血转化存在相关性(OR = 1. 003,95% CI:0. 96 ~ 1. 05,P = 0. 90);Roquer等研究通过多因素回归分析并未观察到HDL-C 与出血转化之间存在显著相关性｡

Yang等､Montaner和Nagaraja 等的研究结果均显示,AIS 患者经rt-PA 静脉溶栓后出血转化组和非出血转化组在HDL-C 水平上差异无统计学意义(均P > 0. 05)｡

Zeng等纳入391 例采用尿激酶溶栓治疗的AIS 患者发现,出血组(包括出血转化及消化道､皮肤黏膜等其他部位的出血;37 例)HDL-C 水平较非出血组(354 例)显著升高(P = 0. 026),但多因素回归分析显示,HDL-C ≥ 1. 445 mmol / L(OR = 1. 20,95% CI:0. 44 ~ 3. 24,P = 0. 725)与出血转化无相关性;Uyttenboogaart 等纳入了252 例rt-PA 溶栓治疗的AIS患者发现,出血转化组(13 例)HDL-C 水平较非出血转化组(239 例)显著下降(P = 0. 03),但该研究的多因素回归分析中并未表明HDL-C 水平与出血转化存在相关性｡

目前尚未见研究证实HDL-C 与出血转化风险呈负相关｡Makihara 等与Nardi 等研究均未能证实HDL-C 与出血转化风险呈负性相关｡

2 静脉溶栓后出血转化的发生机制及HDL-C 的作用

缺血性卒中静脉溶栓后的出血转化是一个动态复杂的疾病过程,其发生机制主要包括再灌注损伤､凝血功能紊乱､血-脑屏障破坏等｡(1)rt-PA 本身作用:rt-PA介导的再灌注治疗是造成出血转化的关键原因｡Rt-PA降低纤维蛋白原可致凝血功能紊乱,使凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长,导致溶栓后出血转化发生｡(2)rt-PA 的介导机制:rt-PA诱导中性粒细胞释放基质金属蛋白酶9 和活性氧(如超氧化物阴离子),从而导致神经血管单元基质胞外蛋白水解失调,细胞外基质的完整性降低;rt-PA 激活血管内皮生长因子,放大潜在的兴奋性毒性钙电流(Ca2 + 可导致活性氧的产生),从而增加血-脑屏障渗透性,增加出血风险｡既往研究表明,早期(缺血性卒中发病后48 h内)出血转化通常是由于溶栓治疗后血凝块溶解移动,引起血液再循环,通过软脑膜支吻合导致再灌注;晚期(缺血性卒中发病后48 h 以上)出血转化则是脑水肿减轻后继发脑血管通透性增加和血流量增加所致｡

以往研究证实,HDL-C 对神经､血管具有保护作用,不仅可以直接对抗动脉粥样硬化,清除动脉壁巨噬细胞中的游离胆固醇并使其返回肝脏,还具有抑制血栓形成､抑制血小板聚集､抗炎(抗中性粒细胞作用､抗单核细胞作用)､抗氧化､内皮保护等作用｡HDL-C 与出血转化风险升高有关可能存在如下机制:(1)HDL-C 按照密度主要分为HDL-2与HDL-3亚型,不同亚型可能对血管的结构和功能产生不同的效应,有研究表明,HDL-2水平随冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉病变程度的加重而降低,而HDL-3水平随冠状动脉病变程度的加重而升高｡不同HDL亚型可能在出血转化中产生不同的效应,但目前的研究中并未进行检测指标的具体细化,未来或可进行该方向的相关研究｡(2)肥胖､糖尿病､心脑血管疾病等可能通过全身炎性反应和氧化应激导致HDL-C 结构和功能转变,表现出促炎､促氧化､促血栓形成和促凋亡特性,功能失调的HDL-C 以脂质和蛋白质组成的改变为特征,三酰甘油增加,氧化的磷脂､急性期反应物(如血清淀粉样蛋白A)水平升高,载脂蛋白A-Ⅰ､对氧磷酶1和血小板活化因子乙酰水解酶水平降低;HDL-C的氧化修饰还通过脂质过氧化产生活性脂质醛,降低HDL-C的血管内皮保护功能和抗氧化活性｡(3)rt-PA输注后纤溶酶原产生的纤溶酶可降解非靶蛋白,包括载脂蛋白A-Ⅰ ,其为HDL-C 的主要蛋白质成分｡(4)其他影响因素如他汀类药物使用､HDL-C的检测时间､研究人群基本特征(人群种族､TOAST分型)及合并高血压病､糖尿病,高胆固醇､高三酰甘油水平等,均可能影响HDL-C与出血转化之间的关系｡

静脉溶栓是目前AIS的标准化治疗方法,探索静脉溶栓后出血转化的危险因素具有重要的临床意义｡HDL-C作为一项关键的血脂指标,与静脉溶栓后出血转化的关系仍存在争议｡随着静脉溶栓在卒中超急性期的应用愈发广泛,未来或可从以下方向探讨HDL-C与静脉溶栓后出血转化的关系:(1)基于更多静脉溶栓队列数据库开展多中心数据的荟萃分析,进一步明确HDL-C 与出血转化的相关性｡(2)在未来研究中可更加关注HDL-C 不同亚型及不同的测定时间点,动态､全面阐明HDL-C 在静脉溶栓后出血转化的可能机制｡(3)深入研究HDL-C的异质性,进一步探讨HDL-C 的不同脂质组成､类别和修饰在病理生理上的机制差异,更全面地了解HDL-C的多样性｡(4)探讨HDL-C 相关的载脂蛋白对HDL-C功能的影响｡研究表明,动脉粥样硬化性心血管疾病､痴呆以及糖尿病的发生风险与载脂蛋白C-Ⅲ呈正相关,而与载脂蛋白A-Ⅰ ､载脂蛋白E呈现负相关,未来可进一步研究HDL-C不同的载脂蛋白成分与出血转化的相关性｡(5)进一步检测代表HDL-C 功能的新型指标,如胆固醇流出能力､HDL-C炎症指数(HDL-C抑制LDL-C 氧化的能力)｡(6)扩大对中枢神经系统中HDL-C样颗粒的研究,阐明外周血HDL-C与中枢神经系统HDL-C的差异性及相关性,以了解其在神经系统疾病中的潜在作用｡