划重点：《痤疮与玫瑰痤疮》痤疮的治疗及口服药治疗

医学上通常把口服及静脉用药称为“系统治疗”。本次划重点的第二部分，为大家解读痤疮的口服药治疗。

口服抗生素

口服抗生素是治疗痤疮的主要手段之一。本章首先介绍了口服抗生素的作用机制。

系统性应用抗生素治疗痤疮的作用机制是：

1.直接抑制P. acnes的数量并抑制细菌脂肪酶。

2.减少粉刺形成和促炎性游离脂肪酸。

3.减轻炎症并抑制基质金属蛋白酶。

4.通过抑制p450激活p53来提高细胞内ATRA（全反式维A酸）水平，p53控制着炎症（NFκB）和基质金属蛋白酶（MMP-13）的表达。

众所周知，四环素类和大环内酯类（红霉素类）药物治疗痤疮有效，并且具有悠久的安全用药历史。

抗生素可使P. acnes的菌群减少90％以上，同时使皮肤表面脂质中游离脂肪酸的比例减少约50％。游离脂肪酸的减少与P. acnes菌群的减少或对细菌脂肪酶的直接抑制有关。

几项研究指出，四环素类和大环内酯类药物可抑制ATRA（全反式维A酸）分解 p450酶，从而提高p53的重要诱导剂ATRA的细胞浓度。

治疗痤疮的口服抗生素主要包括（国内）：

四环素类

四环素类被认为是中度至重度痤疮的一线用药。

四环素类具有亲脂性，可以更好地渗入皮脂腺毛囊和微粉刺的富含脂质的区域。

亚抗菌剂量的多西环素（每天20 mg 、分2次服用，每天40 mg）在中、重度痤疮的炎性皮损中显示出与100 mg多西环素相同的疗效。

国际上皮肤病学专家已取得共识，即抗生素对P. acnes的生长抑制作用不如其抗炎作用重要。而高剂量易导致细菌耐药。

因此，普遍建议使用亚抗菌剂量的抗生素治疗痤疮。

国内的多西环素和米诺环素的最小规格为50mg。

不过，并非所有患者都死板的选择50mg左右的亚抗菌剂量。如体重超过90kg以上的肥胖者，或非常严重的炎症性痤疮，可以在前期给予高剂量，在病情控制后改为低剂量（个人经验）。

在瑞士和法国，赖甲环素是治疗痤疮最常用的抗生素。

萨瑞环素（Sarecycline）是一种窄谱四环素类抗生素，目前在全球范围内用于治疗中重度痤疮（国内尚未引进）。

窄谱抗生素意味着不容易出现耐药。

不过，由于上市时间较短，临床数据不如经典的多西环素、米诺环素充足。相信，迟早会取代其他广谱抗生素，成为痤疮的首选用药。

四环素类药物的副作用

 孕期、8岁以下儿童或已知对四环素不耐受的患者禁用四环素。

所有四环素类药物均有光敏性，应注意防晒。

米诺环素与其他四环素类药物相比，具有较多特殊的副作用。如特征性蓝色色素沉着。

米诺环素可导致严重药物不良反应，如药物性狼疮、自身免疫性肝炎等。虽然罕见，也应警惕。理论上，多西环素比米诺环素安全。但由于国内的多西环素均为仿制药，而米诺环素（美满霉素）为原研药。

国内的临床经验提示，进口的米诺环素较国产的多西环素疗效好。

四环素类药物不宜与口服维A酸类药物联用，以免诱发或加重良性颅内压增高，导致假脑瘤样反应。

不过，这种情况非常罕见。四环素类并非绝对不能与口服维A酸类药物联用。

大环内酯类

大环内酯类包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。

由于细菌对红霉素耐药严重，目前口服红霉素已不推荐用于治疗痤疮。克拉霉素也不推荐用于痤疮。

阿奇霉素可用于治疗痤疮。推荐每周口服3天，500mg/天，这样的疗法不易产生耐药。

需要注意的是，克林霉素虽然不属于大环内酯类，但与红霉素有交叉耐药性。

因此，也不推荐口服克林霉素治疗痤疮。

特别强调：一种抗生素既有口服制剂，又有外用制剂时。如红霉素，长期外用红霉素药膏，会导致细菌对口服药耐药。因此，对于这样的抗生素，应避免长期使用抗生素外用药。红霉素类药物的不良反应较轻，可放心服用。主要是要避免细菌耐药及菌群失调的出现。

系统应用抗生素治疗的疗程

抗生素的使用不应超过3-4个月。

口服抗生素应与BPO或外用维A酸联合使用。

口服抗生素与BPO联用可降低抗生素耐药的风险。

此外，联合治疗在增强p53信号方面有协同作用。

建议限制系统使用抗生素。

抗生素耐药性

痤疮丙酸杆菌在不同国家的耐药情况不同。但红霉素类在全球范围内均耐药严重。

不同国家P. acnes耐药模式的差异可能与不同的抗生素处方习惯、不同的外用药物、不同的细菌采样方法，甚至与不同的P. acnes菌群有关。

P. acnes生物膜易导致细菌对抗生素耐药。

过氧化苯甲酰（BPO）通过改变毛囊厌氧条件可减少生物膜，这是抗生素治疗痤疮联合BPO降低抗生素耐药风险的合理解释

中重度痤疮患者对口服抗生素反应不佳，应考虑口服异维A酸治疗。

异维A酸通过抑制富含脂质的厌氧毛囊微环境，间接显著抑制P. acnes菌群密度。口服异维A酸

本章节重点撰写了异维A酸的作用机制、不良反应及在痤疮中的用药方法。

异维A酸（13-顺式维A酸）是皮肤科医生治疗重度痤疮的首选用药。该药是全反式维A酸（维A酸）的顺式构型，也可以外用。

异维A酸在上世纪70年代被发现可用于治疗痤疮等角化性疾病。

美国FDA规定，异维A酸可用于严重的、顽固结节性及炎症性痤疮，尤其是在其他疗法（包括口服抗生素）失败后。

我国生产的异维A酸胶囊说明书中的适应症为：适用于重度难治性结节性痤疮（结节性痤疮，即直径≥5mm的炎性损害，结节可能化脓或出血）。 

由于使用异维A酸后有明显的不良反应，故应该在其他常规治疗（包括系统性抗生素治疗）无效时才能考虑。另外，由于异维A酸可能导致严重的出生缺陷，女性患者中仅适用于不准备或不能妊娠者。异维A酸的作用机制

异维A酸可作用于痤疮发生的主要信号通路，尤其激活p53蛋白表达。相关内容见上期划重点。尽管科学研究不断完善痤疮的发病机制，但4条主要的病理生理机制被认为直接导致了痤疮的发病：见下图：

而异维A酸是唯一一种对痤疮的这4条发病途径都有作用的药物，可谓名副其实的“特效药”。

异维A酸的药理学及其副作用

口服后，该药迅速吸收，但空腹吸收率较差。

摄入高脂肪食物可增加吸收。因此，建议在一天的主餐时或餐后服药。

异维A酸主要通过肝脏代谢，因此，长期口服异维A酸（尤其是大剂量）有可能导致轻度肝损伤（转氨酶升高），但多为暂时性，停药后即可恢复正常。

主要通过肝胆、粪便代谢排出，肾脏代谢可忽略不计（因此对于肾脏是安全的）。

在脂肪组织中不存在与阿维 A 酯相同的深部储存空间。因此，停药后可在较短的时间内从体内彻底清除。

异维A酸可穿过胎盘，并可导致胎儿畸形。

异维A酸的副作用主要与其导致皮脂腺细胞凋亡导致的皮脂急剧减少有关。

所以最突出的副作用是皮肤黏膜、眼睛的干燥，唇部干燥导致的唇炎最为突出。

其他明确的副作用包括致畸性、光敏性及暂时性血脂升高。

疗程

经验表明，在严重的深在性结节病例中，可能需要更长的时间（24-32周）才能完全治愈。治疗方案应个体化。

一些患者需要不到15周的时间，而其他患者则需要32周以上的疗程。

停药后病情继续好转是常见的现象。

另一种似乎对中重度炎症性痤疮有效的疗法是从0.1 mg/kg/d开始，并维持5-6个月。

高剂量与快速起效、完全清除以及较低的复发率相关。

由于异维A酸相关的内容特别多，需要单独撰写文章进行全面阐述。这里用一张表格来说明其用法：

二甲双胍

二甲双胍是一种治疗糖尿病的药物，用于控制2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，是治疗多囊卵巢综合征（ PCOS）的首选药物。

胰岛素抵抗与青少年寻常痤疮有关，但与PCOS无关。二甲双胍联合低糖饮食治疗6个月后，男性中重度痤疮有所好转。

本书作者认为，二甲双胍可诱导p53表达，并进而对痤疮代谢通路中重要的分子mTORC1产生抑制作用。

近来研究发现，部分患者发生痤疮与代谢综合征有关。

二甲双胍是mTORC1抑制剂，非常适合伴有代谢综合征的痤疮患者。

抗雄激素疗法

抗雄激素疗法包括口服避孕药与具有抗雄激素作用而无雄激素作用的孕激素联用，或者使用其他抗雄激素药物，如螺内酯和氟他胺。

抗雄激素疗法的适应症包括：对于标准疗法反应不佳的女性；经期痤疮发作（姨妈痘）；临床和实验室检查发现高雄激素血症，特别是PCOS；不能接受其他疗法者；渴望或需要避孕者。

抗雄激素疗法禁用于男性！！！

作用机制

抗雄激素抵消了雄激素对皮脂腺细胞分化和皮脂生成的刺激作用。

皮脂腺是皮肤雄激素转化和生物合成的主要部位。

皮脂腺细胞上有雄激素受体：AR。

螺内酯是保钾型利尿剂。服药期间会出现小便次数增多。在正常饮食下，通常不会出现血钾过多。

如果出现高钾血症，可能对心脏产生影响。

螺内酯在妊娠时是禁用的，因为可使男性胎儿女性化。

糖皮质激素

我们通常所说的激素就是指糖皮质激素。

糖皮质激素很少用于痤疮的治疗，尤其是寻常痤疮，通常不使用糖皮质激素治疗。

但在严重的聚合性痤疮和暴发性痤疮，是可以口服糖皮质激素治疗的。

一个疗程（1-2周）的糖皮质激素不会对没有其他疾病的痤疮患者造成伤害。

皮损内注射糖皮质激素是治疗痤疮结节、囊肿的常用疗法。

大约一周皮损变平、炎症消退。皮损常常复发，复发时，需要再次进行皮损内注射治疗。

锌

补充锌有助于痤疮消退。但疗效有限，对于重度痤疮基本无效。国内外任何指南均未将锌剂作为首选药物推荐。

异维A酸对皮脂腺的显著抑制