阿卡替尼在中国复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中的1/2期多中心试验

研究背景

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma, MCL)是一种罕见的b细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2016年，一项淋巴瘤负担研究表明，全球14.9%的NHL新病例发生在中国，与全球负担相比，2006年至2016年，中国NHL负担的增长更为显著。此外，MCL约占中国NHL病例的2.7% - 4.6%。MCL患者预后差，复发率高。

目前可用于MCL的治疗方法包括基于利妥昔单抗的化学免疫治疗和较新的靶向治疗，如BTK抑制剂。BTKis在复发/难治性(R/R) MCL患者的1期和2期临床试验中显示出持久的疗效。Acalabrutinib是新一代高选择性共价BTKi，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗成年R/R型MCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤。迄今为止进行的Acalabrutinib研究中，来自亚洲人群的患者参与有限。

本研究旨在评估阿卡替尼对亚洲种族患者R/R MCL的治疗效果。这项1/2期临床试验(NCT03932331)是首个评估阿卡拉布替尼在中国晚期MCL和其他晚期B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性的临床试验。

研究方法

本1/2期开放标签研究在中国14个地点进行。在一期研究中，18岁或以上的R/R B细胞恶性肿瘤患者包括非生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MCL和CLL。二期研究部分纳入了患有R/R MCL的成年患者。如果患者证实MCL并有染色体易位t(11;14)(q13;q32)和/或细胞周期蛋白D1过表达，并且在之前的治疗方案中R/R至少为1线，但不超过5线，则有资格纳入。

治疗以28天为一个周期。在第1周期和第2周期，接受阿卡替尼100mg，每日两次口服的患者继续接受治疗，直到疾病进展或满足任何其他治疗停药标准。对疾病进展的患者进行生存和替代抗癌治疗的使用评估，直到死亡或失去随访。考虑到毒性，剂量调整到100mg每日一次。

研究终点

主要疗效终点是NHL的总缓解率(ORR)。次要终点包括研究者评估的ORR;BICR和研究者评估的缓解持续时间(DOR);无进展生存期(PFS);反应时间(TTR);总生存期(OS);不良事件(AE)。根据不良事件通用术语标准5.0版对AE进行分级。

DOR定义为从首次反应到疾病进展或死亡的时间间隔。PFS被定义为从阿卡拉布替尼开始到疾病进展或死亡的时间间隔。对部分缓解或更好的患者进行TTR分析，并将其定义为阿卡拉布替尼首次剂量与初始缓解之间的时间间隔。OS定义为从阿卡拉布替尼开始到任何原因死亡的时间间隔。

研究结果

基线特征

在2020年4月29日至2021年3月2日期间，45名患者被筛选为研究的2期部分，33名MCL患者入组。1例1期MCL患者与2期患者一起进行分析。表1总结了基线人口统计学和疾病特征。

中位年龄为63岁(范围36-75岁)，88% (n = 30)为男性，100% (n = 34)为亚裔。既往抗癌治疗方案的中位数为3个(范围1-5)，59% (n = 20)的患者有3个或更多的既往治疗方案。截至2022年5月6日，中位治疗持续时间为14个月(范围1-24个月)。中位相对剂量强度为100%。

表2总结了最常见的任何级别或3级或更高级别ae。总体而言，29例(85.3%)患者经历了任何级别的AE, 15例(44.1%)患者经历了3级或更高级别的AE。最常见的ae是血小板计数减少(n = 15, 44.1%);上呼吸道感染(n = 9, 26.5%);贫血和淋巴细胞计数增加(n = 8，各23.5%);谷丙转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、头痛和新粒细胞计数降低(n = 7，各20.6%);血胆红素升高、腹泻和皮疹(n = 6、17.6%)。最常见的3级或以上ae是贫血(n = 3, 8.8%)、中性粒细胞计数减少(n = 3, 8.8%)和肺炎(n = 2, 5.9%)。3例(8.8%)患者发生不良反应导致停止治疗，包括再生障碍性贫血、血小板减少症和胃肠道感染(各1例)。6例(17.6%)发生7例严重不良事件;其中包括肺炎(n = 2)、再生障碍性贫血、血小板减少症、腹股沟疝、多器官功能障碍综合征和胃肠道感染(各n = 1)。2例(5.9%)患者发生致死性不良事件(再生障碍性贫血和多器官功能障碍综合征各1例)。多器官功能障碍患者与因胃肠道感染而停止治疗的患者是同一人;患者在最后一次给药阿卡拉布替尼22天后死亡，主要死因为疾病进展。没有任何级别心房颤动、大出血、高血压、第二原发恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)或肿瘤溶解综合征的病例报道。

根据BICR评估，ORR为82.4% (95% CI: 65.5, 93.2)， 12例(35.3%)患者达到CR，中位TTR为1.8个月(范围1.6-3.7)。中位DOR和中位PFS无法估计。BICR评估的12个月-DOR和PFS率分别为62.7% (95% CI: 41.5, 78.0)和51.5%(33.3,67.0)(图1和2)。研究者评估的ORR为73.5% (95% CI: 55.6, 87.1)， 13例(38.2%)患者达到CR。研究者评估的TTR为1.9个月(范围，1.6-3.7)，DOR和PFS 12个月估计为65.5% (95% CI: 42.1, 81.3)和58.3% (95% CI:39.9, 72.9)(图1和2)。中位OS无法估计;估计12个月OS为84.5% (95% CI: 66.6, 93.3;图3)。

研究结论

综上所述，通过数据分析，共价BTKi阿卡拉布替尼在中国R/R MCL患者的第一项1/2期研究中表现出高的缓解率和良好的耐受性。

参考文献

[1] Grover, Natalie S et al. “Anti-CD30 CAR T cells as consolidation after autologous haematopoietic stem-cell transplantation in patients with high-risk CD30+ lymphoma: a phase 1 study.” The Lancet. Haematology vol. 11,5 (2024): e358-e367. doi:10.1016/S2352-3026(24)00064-4.