【Hematol Oncol】中国多中心研究：HBV相关MCL的治疗模式、临床结局和基因突变

HBV相关MCL

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种罕见且无法治愈的B细胞淋巴瘤亚型，病程具有侵袭性，仍然无法治愈。乙型肝炎病毒(HBV)感染与B细胞淋巴瘤的风险增加有关，并且具有独特的临床和遗传特征。

中国8家中心开展回顾性分析，分析了2001-2020年期间684例初诊MCL患者的临床数据，并分析了乙型肝炎表面抗原阳性(HBsAg⁺) MCL患者的临床特征、预后、治疗模式、生存结局和基因突变特征。该研究是目前唯一关注HBsAg⁺ MCL患者的研究，结果近日发表于《Hematological Oncology》。

研究结果

HBsAg⁺ MCL患者特征

该研究共纳入684例初诊MCL患者，其中9.5%的患者为HBsAg⁺ (64/684)，高于一般人群（7.16%）。诊断时的中位年龄为57岁。87%(56/64)的患者为III/IV期，37%为高危MIPI， 39%为血红蛋白<100g/L, 19%为血小板减少症(血小板<100x10⁹/L)，39%在诊断后24个月内进展（POD24）。HBsAg⁺ MCL患者乳酸脱氢酶(LDH)升高的发生率 (50.0% vs 36.9%；p=0.041)高于HBsAg^-患者。在初始治疗中接受利妥昔单抗治疗的HBsAg⁺患者比例显著低于HBsAg^-患者(56% vs. 72%，p=0.008)，但客观缓解率(ORR)无显著差异(83% vs. 77%，p=0.367)(表1)。共评估了153个T淋巴细胞亚群，CD19⁺、CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺或CD16⁺CD56⁺细胞在HBsAg⁺患者和HBsAg^-患者之间无差异

HBsAg⁺ MCL患者的预后因素

中位随访31个月(2.6年)，2年PFS率和5年OS率分别为50%和48%。根据单因素回归分析，较短的PFS与高危MIPI (p=0.007)、血小板<100x10⁹/L (p=0.002)和未使用HD-AraC (p=0.018)相关，而较短的OS与高危MIPI (p=0.011)、骨髓受累(p=0.008)和血小板计数<100x10⁹/L  (p<0.001)相关。根据多因素回归分析，较短的PFS与血小板<100x10⁹/L和未使用HD-AraC相关，而较短的OS仅与血小板计数<100x10⁹/L相关。

HBsAg⁺ MCL患者的治疗模式和生存结局

54%的年轻患者接受HD-AraC±R方案，而44%的老年患者接受CHOP±R方案。2010年至2020年，HBsAg⁺患者的化疗方案没有明显变化，CHOP和HD-AraC方案是主要化疗方案(图1)。此外22%的患者接受了巩固治疗(表1)。

对不同诱导方案的生存结局进行亚组分析。在接受利妥昔单抗诱导化疗的患者中，HBsAg⁺患者的PFS明显劣于HBsAg^-患者(HR=0.56；P=0.025；图2A)，而OS差异无统计学意义(HR=1.05；P=0.878;图2B)。在未接受利妥昔单抗治疗的患者中，PFS和OS无显著差异(图2C,D)。在接受CHOP诱导化疗的患者中，HBsAg⁺患者的PFS明显劣于HBsAg^-患者(HR=2.56；P=0.001；图2E)，但OS无差异(HR=1.29；P=0.444；图2F)。在接受HD-AraC化疗的患者中，PFS (HR=1.09；p=0.704，图2G)和OS (HR=1；P=0.988；图2H) 无差异。

与CHOP诱导相比，HD-AraC方案与更长的PFS相关(HR=0.4；p=0.017，图3A)，其中R‐HD‐AraC与HD‐AraC的PFS无显著差异(HR=0.72；p=0.569，图3B)。CHOP方案的POD24率为56%，而HD-AraC方案为32%。

共48例HBsAg⁺患者在基线时进行了HBV‐DNA评估，对于不同HBV‐DNA载量水平的患者(≥1000 IU/mL的12例患者vs <1000 IU/mL的36例患者)，其PFS (HR=1.48；p=0.386，图3C)或OS (HR=0.56；p=0.342，图3D) 均无显著差异。

HBV再激活

在64例HBsAg⁺(慢性乙型肝炎)和163例HBsAg⁺但抗HBc⁺ (乙型肝炎恢复)MCL患者中，9例(4%)患者发生HBV再激活(HBsAg⁺中3例和HBsAg⁺但抗HBc⁺中6例)。其中44%的患者未使用抗病毒治疗。在诱导化疗期间，56% (n=5)的患者发生HBV再激活，均接受利妥昔单抗为基础的化疗(R‐CHOP组4例，R‐HD‐AraC组1例)。44% (n=4)的患者接受了利妥昔单抗(n=2)、BTKi (n=1)或来那度胺(n=1)维持治疗(表2)。除1例仅接受BTKi治疗的患者外所有HBV再激活的患者均接受了利妥昔单抗治疗。

HBsAg⁺ 和HBsAg^- MCL患者的突变谱

74例患者中共检测到3029个细胞突变，涉及410个基因，中位突变负荷为0.68/Mb。在整个队列中，错义突变发生频率最高，其次为移码突变、无义突变、剪切位点突变和框内突变。突变频率最高的前10位基因分别为NQO1(72%)、MTHFR(70%)、KMT2D(69%)、TCF3(59%)、XRCC1(59%)、ATM(50%)、DPYD(50%)、KMT2C(45%)、GSTP1(46%)和ASXL1(45%)。

基于靶向深度测序（TDS）比较了HBsAg⁺ 和HBsAg^-患者的基因组差异。74例MCL患者样本中有5例来自HBsAg⁺患者。HBsAg⁺  MCL患者的非同义突变突变负荷大于HBsAg^-患者(图4B)。HBsAg⁺样本中每个样本的平均非同义突变数为57.4个，而HBsAg^-样本为39.5个。然后比较HBsAg⁺和HBsAg^- MCL患者中不同突变频率的基因，HBsAg⁺  MCL患者中HDAC1、TRAF5、FGFR4、SMAD2、JAK3、SMC1A、ZAP70、BLM、CDK12、PLCG2、SMO、TP63、NF1、PTPR、EPHA2、RPTOR和FIP1L1浓度显著较高(图4A、C)。接下来比较了HBsAg⁺ 和HBsAg^-患者受突变影响的信号通路的差异，发现PI3K信号、染色质组蛋白修饰因子、染色质SWI/SNF复合物和基因组完整性相关的变化在5例HBsAg⁺ MCL患者中富集。表观遗传修饰相关变化的频率与在特定基因中观察到的突变相似。此外，在HBsAg⁺ MCL患者中，细胞周期、TGFβ信号通路和MTOR信号通路的改变率更高(图4D)，可能表明HBsAg⁺ MCL患者具有更复杂的信号通路失调。

此外，根据突变基因和药基因数据库的比较，HBsAg⁺ MCL患者在组蛋白修饰和DNA修复相关基因(ATM, ERBB2, FLT4, GSTP1, MAP3K1)中显著富集突变，靶向这些基因的药物可能使HBsAg⁺ MCL患者获益。

总结

该研究系统回顾了HBV在MCL患者中的发病率，并详细描述了HBsAg⁺ MCL患者的治疗模式、临床结局和基因突变特征。共纳入中国684例初诊MCL患者，发现9.5%的患者为乙型肝炎表面抗原阳性(HBsAg⁺)。与HBsAg阴性(HBsAg^-)患者相比，HBsAg⁺ MCL患者LDH升高的发生率更高，但在其他临床特征，包括性别、年龄、ECOG、Ann Arbor分期、MIPI、结外累及和Ki‐67方面没有观察到差异。HD-AraC方案是年轻HBsAg⁺患者的主要一线诱导方案，老年患者则使用CHOP。当患者接受利妥昔单抗或基于CHOP的方案治疗时，HBsAg血清阳性患者的PFS显著短于HBsAg血清阴性。与CHOP相比，HD-AraC方案与HBsAg⁺患者更长的PFS相关。单独使用BTKi治疗也可引起HBV再激活。在74例接受靶向深度测序的患者中，HBsAg⁺ MCL患者的非同义突变负荷大于HBsAg^- MCL患者。HDAC1、TRAF5、FGFR4、SMAD2、JAK3、SMC1A、ZAP70、BLM、CDK12、PLCG2、SMO、TP63、NF1、PTPR、EPHA2、RPTOR和FIP1L1在HBsAg⁺ MCL患者中显著富集。

参考文献

Feng J, Fei Y, Gao M, et al. Treatment patterns, clinical outcomes and gene mutation characteristics of hepatitis B virus‐associated mantle cell lymphoma. Hematol Oncol. 2024;e3268. https://doi.org/10.1002/hon.3268