柳叶刀发表伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤的TRIANGLE研究，是否挑战一线移植？

自体造血干细胞移植（ASCT）是年轻（小于65-70岁）的新诊断套细胞淋巴瘤（MCL）患者的标准一线治疗，但事实上ASCT的使用并不广泛，仅有少部分患者适合移植并最终接受移植。此外，越来越多的人质疑ASCT的获益，包括美国intergroup EA4181研究(NCT03267433)，它是一项当代大型回顾性研究，仅23.5%的患者接受了移植，且认为ASCT似乎不影响至进展时间或总生存期。

口服BTK抑制剂是套细胞淋巴瘤史上最重要的发展，在二线治疗中使用时可以提供2-3年的获益，而不会显著增加毒性。考虑到ASCT面临的挑战，人们很自然地会考虑，BTK抑制剂作为一线治疗是否能使套细胞淋巴瘤患者受益，甚至取代ASCT？

《The Lancet》近日发表欧洲套细胞淋巴瘤协作组发起的TRIANGLE研究，患者随机分配到三臂之一：标准强化诱导方案序贯ASCT（A组），标准强化诱导方案序贯ASCT+伊布替尼（包括诱导+维持）（A+I组），标准强化诱导方案+伊布替尼（包括诱导+维持）但不进行ASCT（I组）。主要终点为无失败生存期（FFS）。

研究共纳入870例患者，这些患者可广泛代表北欧典型的适合移植MCL人群(中位年龄57岁[27-68岁]，662例[76%]为男性， 856例[98%]为白人)。

与强化诱导治疗序贯ASCT相比，在其基础上加入伊布替尼可缩短至进展时间(3年无失败生存率：A组为72%，A+I组为88%，I组为86%；A+I组对比A组的HR=0.52，p=0.0008；A组对比I组的HR=1.77，p=0.9979，无显著差异)。伊布替尼还使3年总生存率提高5%(A+I组为91%，A组为86%；I组为92%)，但无统计学差异。此外，A+I组对比I组还在继续随访中。

在高p53表达患者(HR=0.14)和高危生物学(高危MIPI-c或p53高表达>50%)患者（HR=0.31）中，A+I组比A组的FFS更优。证实在生物学高危的p53高表达患者中加入伊布替尼可改善疗效。

治疗失败事件的数量较少，统计功效不足以回答该研究的核心问题，即ASCT在BTK抑制剂时代是否还有作用。然而事实上，接受伊布替尼治疗的患者无论是否接受ASCT治疗，结局都是相似的（OS曲线重叠），还需要更长随访才能确定ASCT在伊布替尼基础上是否有更多获益。而相比之下，ASCT和维持期间的毒性明显有利于仅使用伊布替尼组。

尽管伊布替尼在该研究中有明显获益，但除了ASCT作用的问题之外，还遗留其他问题，例如其他BTK抑制剂是否一样获益，长期BTK抑制剂治疗的费用问题。此外该研究未纳入老年患者(即65-70岁以上的患者)，而老年患者占套细胞淋巴瘤患者的大部分。

TRIANGLE的成功明确了BTK抑制剂在年轻MCL一线诱导和维持治疗中的作用，可提供比ASCT更少毒性和更有效的治疗；但在伊布替尼的基础上，ASCT是否可进一步改善预后的问题仍需更长随访。此外TRIANGLE研究对于正在进行的MCL新型一线治疗方案也是一个鼓励，包括完全无化疗的方案。

参考文献

1. Dreyling M,et al.Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network.Lancet . 2024 May 2:S0140-6736(24)00184-3. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00184-3.

2.Martin P,Maddocks K.Does TRIANGLE take down transplantation in mantle cell lymphoma?Lancet . 2024 May 2:S0140-6736(24)00301-5. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00301-5.