Nature：尿路感染防治新策略：向抗生素抗性说再见

引言

尿路感染（Urinary Tract Infections, UTIs）是全球范围内最普遍的细菌性感染之一，尤其在女性中更为常见。这种感染涉及到从肾脏到膀胱的尿路系统，严重者甚至会影响到上尿路，包括肾脏和输尿管。由于女性的尿道较短且接近肛门，这使得细菌更易于进入膀胱，从而导致感染。因此，传统上使用抗生素来治疗UTIs，如环丙沙星（Ciprofloxacin）和阿莫西林（Amoxicillin），但随着时间的推移，越来越多的细菌表现出对这些药物的抗性。因此，研究人员正在寻找替代抗生素的新方法来预防和治疗反复的尿路感染。（5月2日 Nature “UTIs make life miserable — scientists are finding new ways to tackle them”）

抗生素抗性的挑战

抗生素抗性是指微生物变异后，能够承受原本可以杀灭或抑制其生长的药物的能力。这种抗性可能是由于细菌自然进化的结果，或者是通过抗生素的不当使用加速产生的。例如，患者未能完全遵照医嘱完成抗生素疗程或在不需要抗生素的情况下使用抗生素，都可能导致抗生素抗性的发展。随着抗生素抗性的增加，传统的治疗方法变得不再有效，这不仅使得治疗UTIs变得更加困难，而且增加了医疗费用和治疗风险。

抗生素抗性的全球影响

抗生素抗性已成为全球性的公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）报道，抗生素抗性导致的感染已经增加了疾病的持续时间，加剧了疾病的严重程度，提高了死亡率，并增加了医疗保健的成本。此外，随着抗生素选择性减少，治疗常见感染的成本和复杂性也在不断增加。

抗生素抗性应对策略

为了应对日益严峻的抗生素抗性问题，研究人员正在开发多种策略：

开发新抗生素和替代治疗方法：研究人员正在寻找新的抗生素候选物质和非抗生素治疗UTIs的方法，如使用疫苗、免疫疗法和微生物治疗等。

改善诊断技术：开发更快更准确的诊断工具可以帮助医生确定感染的确切类型和抗生素敏感性，从而减少抗生素的不必要使用。

增强公众和医疗人员教育：通过教育公众和医疗人员关于抗生素的正确使用和抗生素抗性的危险，可以减少抗生素的不恰当使用。

监管和政策干预：政府可以通过制定政策限制抗生素的非必要使用，尤其是在农业和畜牧业中，这些领域是抗生素滥用的重灾区。

口服疫苗MV140

随着尿路感染（Urinary Tract Infections, UTIs）成为全球范围内女性常见的健康问题之一，研究人员一直在寻找更有效的预防和治疗方法。UTIs的传统治疗手段—抗生素—由于滥用和不当使用，导致了细菌的抗药性日益增强，这促使研究者们探索替代治疗策略，如疫苗的开发。MV140疫苗就是在这种背景下被开发出来的，目标是通过增强机体的免疫反应来防止UTIs的发生。

MV140由西班牙马德里的生物技术公司Inmunotek开发，这种疫苗包含了四种灭活的细菌，这些细菌是导致UTIs的常见致病菌。MV140的设计理念是通过激发机体的免疫系统对这些特定细菌产生长期的防御能力，从而减少UTIs的发生率。

MV140的研究始于2014年，早期的临床试验主要集中在评估其安全性和初步的有效性。这种疫苗通过舌下喷雾的形式给药，持续三个月每天使用，味道为菠萝，以增加用户的接受度。在最初的试验中，MV140显示出了减少UTIs发生的潜力，特别是在那些经常性UTIs发作的患者中。

在最近在巴黎举行的第六届欧洲泌尿学会议上，研究团队展示了更多关于MV140的长期效果的数据。研究追踪了自2014年接种疫苗的89名参与者，其中大多数为女性。结果显示，大约一半的参与者在接种后长达九年的时间里没有发生UTIs。这一发现表明，MV140不仅能在短期内减少UTIs的风险，还可能提供长期的保护。

MV140的效果可以从免疫学的角度来解释。疫苗中包含的灭活细菌能够激发机体产生特定的抗体，这些抗体能够识别并中和这些细菌，从而防止它们引起感染。此外，通过舌下给药，MV140还可能激发黏膜免疫应答，这种免疫应答在尿道和膀胱的黏膜表面形成第一道防线，增加了局部的保护。

尽管MV140显示出了令人鼓舞的结果，但仍然需要在更大规模的人群中进行测试，以验证其效果和安全性。目前，MV140的研究主要集中在相对简单的UTIs患者上，未来的研究将需要涵盖更复杂的病例，例如那些由于解剖异常或免疫缺陷而频繁发生UTIs的患者。

此外，尽管目前的数据显示疫苗没有长期的副作用，但持续监测接种者的健康状况仍然是必要的。安全性评估需要成为未来研究的重点之一，以确保疫苗在广泛应用前的安全性和耐受性。

直接膀胱注射抗生素

直接膀胱注射抗生素，特别是使用庆大霉素（gentamicin），是一种创新的治疗方法，旨在直接在感染源头——膀胱，进行治疗。此法不仅能减少药物在全身的分布，从而降低副作用，还有助于提高药物浓度，直接作用于感染部位，提高治疗效率。

该治疗方法在英国米德尔斯伯勒的詹姆斯库克大学医院进行了初步的临床试验。此次试验主要针对那些对常规低剂量抗生素治疗无效的复杂UTIs患者。研究团队选取了37名参与者，这些参与者主要是长期受UTIs困扰的女性，他们接受了通过导尿管直接向膀胱注射庆大霉素的治疗。

试验中，参与者在医疗人员的指导下学习如何自行通过导尿管注射庆大霉素，这种自我管理的方式可以在家中进行，减少了去医院的频率。研究期间，这些患者接受了不同剂量的庆大霉素，持续数月，以评估不同剂量对UTIs控制的效果。

根据研究数据，治疗前，44%的参与者的尿液样本显示出多药抗性。经过一段时间的庆大霉素直接注射治疗后，这一比例显著下降至只有10%。此外，参与者的医院入院率也从治疗前的41%降低到了治疗后的5%。这些数据表明，直接膀胱注射庆大霉素不仅可以有效控制UTIs，还可以显著减少抗生素抗性和医院入院的需求。

此外，大多数参与者报告称，治疗减少了他们的UTIs发作频率，76%的参与者表示治疗后UTIs的发作显著减少。这一治疗方法不仅提高了生活质量，还减少了对传统口服抗生素的依赖。

尽管直接膀胱注射庆大霉素的初步研究显示了积极的结果，但该治疗方法仍需面对一些挑战和考验。例如，需要更大规模的临床试验来验证这一方法的安全性、有效性和可行性。此外，自我管理导尿和药物注射可能需要患者进行特定的培训，以确保操作的正确性和减少可能的并发症。

此外，虽然这种方法减少了药物的全身性暴露，但长期的局部药物使用可能会对膀胱黏膜产生潜在的影响，这需要进一步的研究来确认。最后，考虑到这种治疗方式的特殊性和复杂性，其成本效益比也是未来研究的重要方面。

非抗生素药物Methenamine Hippurate

Methenamine hippurate（马尿酸乌洛托品）作为一种长期已知的非抗生素药物，近年来重新引起了临床关注，因其在预防反复发生的UTIs中显示出潜在的效益。

Methenamine hippurate是一种口服药物，其主要作用机制是在酸性环境中分解成甲醛，这种分解产物具有抗菌作用。甲醛能够非选择性地与细菌的蛋白质反应，从而抑制细菌的生长。这种作用方式与传统的抗生素不同，后者通常通过特定的生物靶点（如细菌的细胞壁或蛋白质合成机制）来抑制细菌。因此，Methenamine不容易产生抗药性，适合长期使用于预防UTIs。

最近的研究数据支持了Methenamine hippurate在预防尿路感染方面的有效性。2022年，一项涉及240名女性的研究表明，Methenamine hippurate在预防反复发生的UTIs方面与标准抗生素治疗相媲美。这项研究由Harding等人发表在《Health Technology Assessment》杂志上，是评估Methenamine有效性的关键研究之一。

根据该研究，使用Methenamine hippurate的患者在预防UTIs的效果上与使用传统抗生素的患者无显著差异。这一发现是非常重要的，因为它为临床提供了一个减少抗生素使用的可行方案，特别是对于那些经常性感染的患者。

鉴于Methenamine hippurate的研究结果，欧洲泌尿学会（European Association of Urology, EAU）已经更新了其UTIs治疗指南，强烈推荐使用Methenamine hippurate来预防没有解剖异常的尿道感染。这一推荐反映了对于降低抗生素依赖的全球趋势，也标志着Methenamine hippurate作为一种治疗选择在医学界的接受度提高。

此外，英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）也在考虑更新其指南，以包括Methenamine hippurate作为预防UTIs的一种选项。这些变化在医学界内部引发了关于如何更有效地使用现有药物以及如何探索新的治疗方法的广泛讨论。

尽管Methenamine hippurate显示出了预防UTIs的潜力，但其在不同人群中的效果、最佳使用时机和长期安全性仍需进一步研究。目前，大部分数据集中在无解剖异常的成年女性上，未来研究需要扩展到男性、儿童以及有解剖异常患者中，以评估其全面的应用潜力。

此外，Methenamine hippurate的作用机制决定了其在不同pH条件下的效果可能有所不同，因此，监测和调整患者的尿液pH值可能是优化其效果的一个关键因素。这一点需要在临床指南中得到更多的关注和明确指导。

虽然这些非抗生素治疗方法展现出了巨大的潜力，但在广泛应用于临床前仍面临诸多挑战。例如，需要更多的大规模临床试验来验证这些方法的安全性、有效性和经济性。此外，不同患者对治疗的反应可能存在差异，这要求医生在选择合适的治疗策略时必须考虑个体差异。

未来，随着生物技术和医学研究的进步，更多针对UTIs的非抗生素治疗方法有望被开发出来。这些方法将进一步丰富我们对尿路感染治疗的认识，并可能彻底改变UTIs的管理方式，减少对抗生素的依赖，最终为全球抗击抗生素抗性做出重要贡献。

参考文献

Wong C. UTIs make life miserable - scientists are finding new ways to tackle them. Nature. 2024 May 2. doi: 10.1038/d41586-024-01322-y. Epub ahead of print. PMID: 38698233.

Harding C, Chadwick T, Homer T, Lecouturier J, Mossop H, Carnell S, King W, Abouhajar A, Vale L, Watson G, Forbes R, Currer S, Pickard R, Eardley I, Pearce I, Thiruchelvam N, Guerrero K, Walton K, Hussain Z, Lazarowicz H, Ali A. Methenamine hippurate compared with antibiotic prophylaxis to prevent recurrent urinary tract infections in women: the ALTAR non-inferiority RCT. Health Technol Assess. 2022 May;26(23):1-172. doi: 10.3310/QOIZ6538. PMID: 35535708.