晚期肾病骨质疏松症的诊断和治疗

 骨质疏松症是一种以骨量差、低骨密度（BMD）和强度而导致骨折的疾病。世界卫生组织对骨质疏松症的定义是BMD T评分下降≤−2.5 SD，换句话说，患有骨质疏松症的人骨密度比同龄人的平均值低2.5 SD。然而，这一定义并没有涵盖所有骨量差、骨折风险高的患者，在普通人群中，超过一半的骨折发生在T评分没有涵盖的骨质疏松症人群，大型系统综述表明，与普通人群相比，晚期慢性肾脏疾病患者患骨质疏松和骨折的风险增加了3- 5倍。

慢性肾脏疾病矿物质骨病(CKD-MBD)包含更广泛的全身性疾病，包括骨骼和血管疾病，其中骨质疏松是CKD-MBD的骨骼疾病的组成部分之一。晚期肾病患者的骨质疏松症诊断和治疗是复杂的，因为骨病本身的病理生理变化很大，而且目前的治疗方案存在局限性和治疗副作用。因此欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会最近发布了一份共识声明，期望通过标准化诊断和治疗实践，以预防晚期CKD患者的脆性骨折。

诊断

1.骨质疏松症和CKD-MBD的影像学检查

在2009年KDIGO矿物质骨指南中建议3.2.2指出，“对于CKD分期3-5D且有CKD-MBD证据的患者，我们不建议常规进行骨密度检测，因为骨密度不能像在普通人群中那样预测骨折风险，而且骨密度不能预测肾性骨营养不良的类型(2B)。”该建议主要基于横断面研究，表明骨密度与普遍的骨折没有关系。多项前瞻性研究一致证明，低BMD与CKD患者的骨折风险密切相关，而且这些关联与非CKD患者的BMD相似。

KDIGO更新了CKD-MBD指南，建议3.2.1指出，“对于有CKD- MBD证据和/或骨质疏松危险因素的CKD G3a-G5D患者，如果评估结果影响治疗方案，建议行BMD检测以评估骨折风险(2B)。”

几乎所有的CKD患者都有CKD-MBD的证据，因此有很高的骨质疏松风险。骨密度检测是CKD患者管理的关键因素。尽管骨密度监测可以提供有关骨密度、骨体积和骨折风险的信息，但它不能提供有关骨转换和骨矿化的信息，这些指标在许多慢性肾脏病患者中都是异常的，并且具有直接的治疗意义。

此外，还有其他成像方式可以评估骨转换或骨结构，例如正电子发射断层扫描(PET)。

2.晚期CKD患者的骨转换生物标志物

我们认为，针对骨转换异常是治疗CKD-MBD的最重要的因素之一，过高和过低的骨转换都可以导致低骨量和骨折风险，但治疗方法截然相反。临床上最常用的骨转换标志（BTM）是免疫反应性甲状旁腺激素(IPTH)。虽然有人建议iPTH≥150pg/mL或iPTH高于当地实验室参考范围的2-9倍作为诊断标准，但KDIGO最新的指南并不建议使用特定范围的iPTH，因为iPTH浓度不能很好地反映组织学上的骨结构和骨成熟度。

尽管iPTH在人群水平上是一种有用的BTM，但当应用于个体患者时，将其作为骨转换的唯一指标并不可靠。然而，当透析患者的iPTH浓度极高，超过预期范围时，高周转率骨病就有很高的特异性。对于这样的患者，我们认为不需要骨活检，以减少骨转换为目标的药物治疗是必要的。对于iPTH水平非常低的患者也可能是这样的，例如，iPTH水平始终低于50 pg/mL，可能提示低转换。然而，我们应该认识到iPTH对低骨转换的特异性比高骨转换的特异性要差得多。不幸的是，绝大多数接受透析治疗的患者iPTH浓度都在这些极端值之间。

目前有许多可以替代BTM的指标正在研究中，包括成纤维细胞生长因子-23 (FGF-23)、PTH片段、klotho、骨特异性酸性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和其他指标，但只有少数在临床上可广泛使用。这些指标的浓度范围在CKD或透析患者中是不用的，因为它只能代表普通人群的高或低周转。

3.骨活检

在CKD患者中，骨活检仍然是诊断骨转换和潜在病理的金标准。除了骨转换，组织形态分析还提供骨矿化和骨体积的信息。这有助于指导针对骨转换（骨吸收抑制剂和骨形成促进剂）的治疗，以及针对骨矿化和骨体积（维生素D、钙、骨吸收抑制剂和骨形成促进剂）的治疗。

然而，很少有CKD患者接受骨活检。一定程度上是因为目前只有几个特定的医疗机构提供骨活检检查。此外，尽管并发症很少，但由于手术是有创的，因此许多病人和医生对于是否进行骨活组织检查犹豫不决，虽然骨活检通常使用 7.5 mm的环钻进行操作，但最近的一项研究表明使用3mm的环钻就能获取足够的标本，使得该操作的侵袭性更小，更类似于骨髓活检。

治疗

1.维生素D，维生素D受体激动剂，钙剂

骨健康的一个关键组成部分是类骨质的适当成骨矿化，即新沉积的尚未钙化的骨基质。骨化三醇是这一过程的重要调节剂，因此针对PTH/维生素D轴的药物通常用于预防CKD患者异常的骨矿化和骨软化。评价维生素D（胆钙化醇和麦角钙化醇）和骨化三醇对组织学矿化的影响研究很少，关于它们对透析患者矿化的影响的研究结果相互矛盾。到目前为止，没有大型临床试验证明补充维生素D或骨化三醇对晚期CKD患者预防骨折的益处。

我们认识到目前还没有临床试验数据来评估钙剂对极端BTM浓度患者的影响。然而，在我们的临床经验中，我们经常在怀疑骨高转换的透析患者中使用钙剂。我们认为，对于活检证实骨高转换的患者，或iPTH浓度大于正常参考值范围的9倍，BSAP高于正常范围的患者，使用钙剂可能在预防骨折方面发挥重要作用。

2.骨吸收抑制剂

美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗骨质疏松症的具有骨吸收抑制剂的药物可分为3类：双膦酸盐、核因子κB配体受体激活剂(RANKL)抑制剂和激素。这些治疗方案可能对患有高骨转换率疾病的人有好处，因为它们都降低了骨转换率。大多数骨吸收抑制剂的临床试验都排除了晚期CKD患者，但现有的双膦酸盐数据最为广泛。3期试验的亚组分析表明，双膦酸盐对CKD 1-3b患者以及接受肾移植的患者有治疗益处。但是，CKD 4-5D中双膦酸盐的数据极其有限，主要研究了高血钙症的治疗。在晚期CKD患者或透析患者中使用双膦酸盐的主要风险包括GFR下降加快和可能导致或加剧骨骼的低周转状态。

3.骨形成促进剂

   在晚期CKD或维持性透析的患者中，低骨转换的患病率可能超过50%，这表明骨形成促进剂可能在这些患者的骨质疏松症的治疗中发挥关键作用，因为骨形成促进剂会增加骨转换。56PTH类似物，包括特利帕肽和阿巴帕肽，刺激骨转换，并批准用于治疗普通人群的骨质疏松。与双膦酸盐不同，这些药物似乎不会增加肾功能下降的风险。对轻度到中度慢性肾脏病的研究表明，这些药物在改善BMD方面是安全和有效的。但是针对透析患者的研究很少，样本量也很小。

Romosozumab是一种针对硬骨素（一种由骨细胞产生的激素）的单克隆抗体，FDA批准用于治疗骨质疏松症。Romosozumab同时起促进合成代谢和吸收抑制的作用，并在治疗CKD-MBD方面有潜力，因为CKD中存在硬骨素异常。然而，FDA警告禁止在心血管死亡风险增加的人群中使用。

迄今为止，评估Romosozumab在晚期CKD或维护性血液透析患者中的研究极为有限。考虑到晚期CKD患者CVD的高患病率，我们在临床实践中避免使用Romosozumab，直到获得其他的安全性数据。

原文出处：

Ginsberg C,  Ix JH,Diagnosis and Management of Osteoporosis in Advanced Kidney Disease: A Review.Am J Kidney Dis 2021 Aug 19