Blood：CUX1表达不足可破坏HSC稳态，促进MDS发生，并影响其严重程度
2018-03-29 MedSci MedSci原创
中心点：CUX1缺陷可导致一过性的克隆扩张，随后出现HSC衰竭、贫血和三系发育不良。CUX1转录调控造血干细胞静止、增殖和谱系特异性。摘要：7号染色单体（-7）和del（7q）是髓系恶性肿瘤常见的高危的细胞遗传异常。既往研究报道CUX1是7q22上编码的一个同源基因转录因子，在髓系肿瘤中常被失活，此外，从人类到果蝇均具有CUX1髓系肿瘤抑制活性。CUX1失活性突变常发生于不定性克隆造血（CHIP）
中心点：
CUX1缺陷可导致一过性的克隆扩张，随后出现HSC衰竭、贫血和三系发育不良。
CUX1转录调控造血干细胞静止、增殖和谱系特异性。
摘要：
7号染色单体（-7）和del（7q）是髓系恶性肿瘤常见的高危的细胞遗传异常。既往研究报道CUX1是7q22上编码的一个同源基因转录因子，在髓系肿瘤中常被失活，此外，从人类到果蝇均具有CUX1髓系肿瘤抑制活性。CUX1失活性突变常发生于不定性克隆造血（CHIP）和恶性髓系肿瘤，可独立性地恶化预后。
为明确CUX1在造血过程的作用，Ningfei An等人建立了两个以shRNA为基础的小鼠模型，CUX1蛋白的残余量分别大约是54%（Cux1 mid）和12%（Cux1 low）。Cux1 mid小鼠发生骨髓增生异常综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）和贫血。对于患病的小鼠，恢复其CUX1的表达水平可有效逆转其所患疾病。CUX1敲除的接受骨髓移植的小鼠表现为一过性的造血扩增，随后造血干细胞（HSCs）减少，并出现致死性骨髓衰竭（剂量依赖性方式）。对敲除CUX1的人类CD34+细胞进行RNA测序证实存在-7/del(7q)MDS基因特征，并且分化、增殖和PI3K信号通路均发生改变。功能分析：CUX1维持HSC静止、抑制其增殖。上述稳态变化与PI3K抑制剂Pik3ip1的表达减少同时发生，CUX1敲除时PI3K/AKT信号增强。
本研究数据表明敲除CUX1可增强PI3K信号，驱动HSC从静止状态进入增殖状态，从而导致HSC耗竭。此外，本研究还证实减少单个7q基因，Cux1，就足以导致小鼠患MDS。
原始出处：
Ningfei An，et al.1. Gene dosage effect of CUX1 in a murine model disrupts HSC homeostasis and controls the severity and mortality of MDS.Blood 2018 ：blood-2017-10-810028； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-10-810028
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