Lancet Neurol—全球视野：过去20年阿尔茨海默病的主要研究进展

在过去二十年中，由于分子、细胞、动物和人类知识水平的飞速提升，痴呆研究的状况发生了巨大变化。进步不仅限于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）连续谱，还包括对其他可能导致痴呆的疾病。在本文中，作者讨论了自20年前《柳叶刀-神经病学》首次出版以来，AD研究中最重要的进展。

在21世纪之交，一些脑脊液生物标志物被发现可作为诊断AD的特异性标志物，比如β-淀粉样蛋白42（Aβ42）和磷酸化tau蛋白的分析手段已经被开发出来，并在一些研究机构的临床实践中被用于疾病的诊断和监测。从那时起，一系列的PET配体也被开发出来，这些PET的放射性标记物是AD病变蛋白的特异性配体（β-淀粉样斑块和tau缠结）。β-淀粉样斑块标记PET配体匹兹堡化合物B于2004年在人体内首次成功演示。大约十年后，可应用于人体的tau蛋白 PET配体标记物T807（现在称为flortaucipir）被开发出来。目前这些PET标记物可用于定量检测大脑中中到高水平的β-淀粉样斑块和tau缠结病理。

AD生物标记物开发出来后不久，就被纳入纵向观察队列研究。这些研究使研究人员能够研究不同的生物标记物如何随着时间的推移在数量和解剖上相互关联，以及研究这些标记物与临床症状的发生和进展的关系。这些发现极大地改变了人类对AD自然病程的理解。目前人们已经建立了这些标记物的时间动态演化模型。淀粉样PET在新皮质tau-PET信号出现之前就已经出现异常。β-淀粉样蛋白似乎促进了tau蛋白病变的播散。神经变性（通过MRI或FDG-PET确定）和tau-PET的时间和空间分布彼此密切相关，进而与症状的发生和表型表达密切相关。相反，异常淀粉样蛋白PET的发病时间及空间分布与症状没有密切关系。Aβ的体液生物标记物（脑脊液和血浆中）在β-淀粉样蛋白PET异常之前似乎就已经出现异常。体液磷酸化tau生物标记物在接近或稍晚于β-淀粉样蛋白PET的异常而变得异常。整个生物标记物的动态演变过程可以持续20年以上。上述时间演变模型显示了生物标记物和认知障碍的动态变化过程。血浆生物标记物是过去几年来AD诊断中最重要的进展。血浆Aβ42/40测定与脑脊液Aβ42/40和β-淀粉样蛋白PET相关，并可预测疾病的临床进展。血浆磷酸化tau（181、217和231）将临床定义为AD的患者与非AD神经退行性疾病的患者区分开来，与β-淀粉样蛋白PET和tau-PET相关，在尸检时与AD神经病理学相关，并可预测疾病的临床进展。目前研究人员已经开发出其他血浆生物标记物，例如神经丝轻链蛋白，它可能有助于预测预后和监测疾病进展，但对AD并没有特异性。血浆生物标记物解决了某些情况下样本获取途径有限和检查成本高昂的基本问题。与PET和CSF生物标记物不同，血浆生物标记物对机体没有太大损伤，因此具有很大优势。

2000年时，AD的诊断基本上是基于一名临床医生的临床印象：存在进行性神经退行性疾病，通常但并不总是始于记忆障碍，最终发展到个人无法独立日常生活的程度。随着时间的推移，AD（Alzheimer’s disease）一词被用来描述老年人阿尔茨海默氏病的神经病理学和进行性痴呆，而这一术语的双重使用导致了极大的混淆。然而，随着AD特异性PET和体液生物标记物的出现，基于生物标记物的AD诊断标准被提出。两个主要国际团体制定了这些标准和指南：国际工作组（IWG）和国家衰老研究所-AD协会（NIA-AA）。两个团队都发布了几套指南。主要的概念差异是NIA–AA组通过生物学定义AD，即基于β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结的生物标记物证据来定义AD。这一观点的内在概念是，AD是一个连续体，从无症状个体的β-淀粉样蛋白和tau病理学的生物标志物证据开始，延伸到下游生物标志物事件（例如，神经元损伤和神经变性），并以不同临床症状的出现而达到顶点。IWG的主要观点是：在出现症状和异常AD生物标志物之前，个体不会罹患阿尔茨海默氏病。

除了制定评估AD神经病理学变化的最新标准外，神经病理学的一个主要进展是认识到AD的多病因学特征。2000年时，人们对包括AD在内的神经变性疾病的普遍看法是单一实体或单一病因模型。在这种模型中，人们通常认为存在一个单一的疾病过程来引起患者的临床症状。然而，大规模的尸检研究揭示了一个截然不同的画面。几种不同的疾病通常是人群中年龄相关认知能力下降的生物学基础，这些疾病的任何组合都可能存在于同一个体中。除了AD，最常见的疾病是血管性脑损伤和α-突触核蛋白病和TDP43蛋白病。在老年人中，单一的疾病过程往往是例外，而不是规律，个人年龄越大，就越有可能出现多种病理过程。神经退行性疾病神经病理学的一个里程碑是TDP43的发现，它是额颞叶退行性变谱系中的关键蛋白之一，但在老龄大脑中也很常见，可能是老年人认知障碍的重要组成部分。

2000年以前，人们就发现了AD罕见的常染色体显性突变基因，包括淀粉样前体蛋白基因和早老蛋白基因，而APOE4目前被认为是散发性AD的主要遗传风险。然而，在过去二十年中，GWAS研究发现了许多与临床定义的晚发性AD风险增加相关的基因座，但与APOE4相比，这些基因座的影响相对更小，人群患病率更低，或两者兼而有之。这些研究揭示了免疫反应、内吞作用、脂质代谢以及β-淀粉样蛋白和tau以外的其他途径在AD发病过程中的作用。许多遗传学变异表明小胶质细胞在AD发病过程中的作用尤为重要。此外，多基因风险评分有望作为有效的临床预后指标。

过去二十年来，出现了一种数据共享模式，即集中收集、管理和共享自愿参与研究的志愿者的多模态数据。数据可以包括临床数据、心理测量数据、成像和体液生物标记数据、神经病理学和遗传学数据。这类资源的一个典型使用案例是始于2004年的AD神经成像倡导。其他类似的数据共享项目目前正在积极开展中，这为大规模观察研究提供了重要的公共资源。

本世纪初疾病修饰临床试验的出现与AD疾病特异性生物标记物的开发同等重要。AD疾病特异性生物标记物和疾病修饰试验的相互交织演变并非偶然，因为前者极大地促进了后者的发展。最早的疾病修饰试验涉及对β-淀粉样斑块的主动免疫，但由于一些参与者发展为脑膜脑炎，试验被提前终止。免疫治疗的下一阶段涉及针对各种形式的Aβ的被动免疫。几种不同抗Aβ单克隆抗体的第2或第3期试验结果表明，Aβ单克隆抗体显著降低PET淀粉样斑块负荷，在某些情况下甚至可将Aβ水平降低至低于检测下限。在不久的将来，一些大的关键的抗Aβ单抗临床试验将发布研究结果（注册号：NCT02008357、NCT03444870、NCT003443973、NCT087455、NCT04437511、NCT05108922）。积极的疾病修饰试验将基于症状期和临床前期队列来进行，这将会涉及生物制品或小分子的多种研究。除了那些以β-淀粉样蛋白为靶点的试验外，针对tau蛋白磷酸化、聚集和播散、神经炎症、神经保护和其他AD致病通路的试验正在进行中或处于计划阶段。确定不同类别生物标记物（血浆、脑脊液和PET）在临床试验和临床实践中的最佳价值将继续是一个重要的研究领域。生物标记物用于识别非AD的病理学，特别是α-突触核蛋白和TDP43蛋白病，也用于识别阿尔茨海默氏病途径中的过程，特别是神经炎症。目前全球都需要更多的AD治疗方案和靶点。许多研究人员认为，AD需要一种多管齐下的治疗方法。针对AD病程中不同机制的联合治疗方法，以及针对经常同时发生的疾病的联合治疗，将针对个体进行个性化调整，并以生物标记物为指导。我们可以设想一个良性循环，在这个循环中，新生物标记物的开发能够实现更有效和更具机制特异性的临床试验，而在试验中针对AD和非阿尔茨海默氏病致病途径的新发现促进了新的生物标记的开发。