PNAS:创始人亲自当“小白鼠”,最新论文显示,基因治疗延长40%寿命

2022-05-28 王聪 “生物世界”公众号

在过去150年里,人类的平均寿命提升了一倍,然而,平均寿命的提升实际上几乎全部归因于抗生素和疫苗的使用,清洁用水等公共卫生的进步,以及粮食产量的提高。也就是说人类的平均寿命的提升实际上是因为预防了过早

在过去150年里,人类的平均寿命提升了一倍,然而,平均寿命的提升实际上几乎全部归因于抗生素和疫苗的使用,清洁用水等公共卫生的进步,以及粮食产量的提高。也就是说人类的平均寿命的提升实际上是因为预防了过早死亡。因此,如何减缓衰老、延长健康寿命,仍然是生物医学领域极具挑战性的课题。

众所周知,端粒(Telomere)与衰老有着密不可分的关系,细胞在分裂的过程中,端粒不断缩短,一旦端粒缩短到一定程度,细胞就会进入衰老状态并死亡。而端粒酶逆转录酶(TERT)能够激活端粒酶,进而延长端粒。动物模型研究显示,TERT 在延长健康寿命和逆转衰老方面具有很大的潜力。

卵泡抑素(follistatin,FST)基因编码了一种在几乎所有哺乳动物组织中表达的分泌蛋白,在肌肉中,FST 作为肌生成抑制素(一种肌生成抑制信号蛋白)的负调节剂。之前的动物模型实验表明,FST 能够显着增加肌肉质量,改善老年小鼠的肌肉功能。

这些研究都支持了 TERT 和 FST 可作为改善健康寿命的基因疗法的候选靶点。

近日,美国罗格斯大学朱桦、抗衰老公司 BioViva 的 CEO Elizabeth Parrish,以及哈佛大学 George Church 作为共同通讯作者,在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了题为:New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension 的研究论文。

该研究显示,使用巨细胞病毒(CMV)作为基因递送载体,通过鼻内吸入或注射的方式,对小鼠进行 TERT 基因治疗或 FST 基因治疗,都能够显着改善健康衰老相关生物标志物,将小鼠寿命延长约40%,而且没有增加致癌性的等副作用。

这项研究如果将来转化用到人类,有望大幅缓解人口老龄化的压力和负面影响。

该研究的三位共同通讯作者:朱桦(左)、George Church(中)、Elizabeth Parrish(右)

随着全球老龄化程度的增加,提供多样化和有效的方法来减轻老龄化对人类健康的影响在社会经济和医学上都至关重要。

随着更多的长寿相关基因被发现,探索可以同时递送多个基因的大容量基因治疗载体具有重要前景和意义。与腺相关病毒(AAV)、慢病毒或其他常用的基因治疗递送载体不同,巨细胞病毒(CMV)具有较大的基因组和整合多个基因的独特能力。

此外,巨细胞病毒在感染周期中不会将其 DNA 整合到宿主基因组中,从而降低了插入诱变的风险。而且,90%的人类本身已经感染或携带巨细胞病毒,他们在健康成年人中通常没有症状。临床试验也证实了人巨细胞病毒作为基因治疗递送载体的安全性。

小鼠巨细胞病毒(MCMV)与人巨细胞病毒(HCMV)非常相似,包括病毒发病机制、同源性、病毒蛋白功能、病毒基因表达和病毒复制等。

在这篇论文中,研究团队使用小鼠巨细胞病毒(MCMV)作为递送载体,已确定巨细胞病毒载体是否可以作为 TERT 基因疗法和 FST 基因疗法的安全有效的递送载体,以及这两种基因疗法是否安全有效。

在这项研究中,他们发现,使用小鼠巨细胞病毒(MCMV)作为递送载体,通过注射或鼻内吸入给药。实验结果显示,这两种给药方式给药后,TERT 和 TST 蛋白在第7天达到峰值,此后开始缓慢下降,在第25天恢复到初始水平。这说明这两种给药方式都可以在体内有效递送并表达目标蛋白。

治疗结果显示,空白对照组小鼠、小鼠巨细胞病毒鼻内吸入对照组小鼠、小鼠巨细胞病毒注射对照组小鼠的中位寿命分别是26.7个月、26.5个月、26.4个月。而 TERT 基因治疗组小鼠和 FST 基因治疗组小鼠的中位寿命分别为37.5个月和35.1个月。TERT 基因治疗组小鼠最长寿命达到了41.2个月,FST 基因治疗组小鼠最长寿命达到了38.0个月。

也就是说,TERT 基因疗法和 FST 基因疗法分别将小鼠的中位寿命延长了41.4% 和 32.5%。

该研究还显示,无论是鼻内吸入还是注射,巨细胞病毒递送的同种疗法效果相当。这表明目的基因的表达的并未收到不同递送方式导致的载体与免疫系统的不同相互作用的影响。

除了寿命的延长,这两种基因疗法还显着改善了葡萄糖耐量、身体机能,以及防止体重减轻和脱发。此外,TERT 基因疗法改善了衰老相关的端粒缩短,两种基因疗法都抑制了线粒体结构损伤。

注射给药和鼻内吸入给药这两种方式,都能够安全有效地向多个器官提供同样出色的基因治疗效果,且具有持久的益处,没有发现致癌性和其他不必要的副作用。

这项研究证明了巨细胞病毒(CMV)作为递送载体的两种基因治疗能够显着延长寿命,促进积极的代谢和身体机能。研究团队表示,进一步研究可能会完整地阐明巨细胞病毒作为递送载体的能力和有效性。

研究团队最后表示,将这项研究应用于人类,有望对人类的生活质量和健康寿命产生重大影响。

而实际上,该论文的共同通讯作者、抗衰老公司 BioViva 的 CEO Elizabeth Parrish 早在2015年9月就对自己进行了这两种基因治疗,她对自己注射在了腺相关病毒(AAV)递送的 TERT 基因疗法和 FST 基因疗法,2016年3月时,Elizabeth Parrish 称自己的白细胞端粒长度从治疗前的6.71kb延长到了7.33kb,并称这相当于年轻了20岁。但这一数据的可靠性以及是否真的有助于延长寿命,并未得到证实。

 

论文链接:

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2121499119.

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