一年卖40亿美元重磅抗癌药背后的作用机制

2019-12-25 fuweiwei 医药魔方

CDK4/6全称为Cyclin-dependent kinases 4 and 6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4/6,是细胞周期的关键调节因子,在G1期到S期(G1-to-S-phase)的过渡中发挥了关键作用。CDK4/6在许多癌症中过度活跃,导致细胞增殖失控。

CDK4/6全称为Cyclin-dependent kinases 4 and 6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4/6,是细胞周期的关键调节因子,在G1期到S期(G1-to-S-phase)的过渡中发挥了关键作用。CDK4/6在许多癌症中过度活跃,导致细胞增殖失控。

全球首个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib(Ibrance)于2015年被美国FDA批准用于治疗HER2阴性、ER阳性乳腺癌,现已在包括欧洲、中国、日本在内多个地区/国家获批。自上市以来,Palbociclib年销售额节节攀升,2018年为其开发商辉瑞创收了41.18亿美元。

然而,根据12月13日发表在Science杂志上的一篇最新论文[2],该药发挥疗效背后的机制并不完全是科学家们最初所认为的那样。

这一发现来自加州大学圣克鲁兹分校的生物化学教授Seth Rubin及其同事对与Palbociclib相互作用的蛋白质分子结构的研究。研究小组认为,弄清Palbociclib的机制对于理解为何某些癌症患者会对该药耐药非常重要。

具体来说,在该研究中,Rubin教授实验室聚焦于CDK4。该激酶通过与其它蛋白相互作用失活名为Rb(retinoblastoma protein)的蛋白来驱动细胞增殖。Rb是一个“看门人”,其活跃形式可阻止细胞通过细胞生长和分裂周期发展。

Palbociclib及相似药物ribociclib和abemaciclib(这两款CDK4/6抑制剂均于2017年获FDA批准治疗乳腺癌)被设计用于靶向CDK4并阻止其灭活Rb。这些药物都是通过测试它们靶向纯化的CDK4/6- cyclin D1 (CycD1)复合物开发而来(CycD1是一种激活CDK4的蛋白)。而Rubin教授对参与调节CDK4的另一蛋白p27很感兴趣(p27蛋白被认为是一种CDK抑制剂),因此,他的团队决定研究CDK4、CycD1和p27三蛋白复合物(three-protein complex)在细胞中出现时的结构。

“当我们解出包含p27的复合物的结构时,我们惊讶的发现,好像Palbociclib无法与这种三蛋白复合物结合。进一步的研究确认了这种猜测。Palbociclib确实不能结合以及失活包含p27的复合物。”Rubin教授说。

接着,利用乳腺癌细胞进行的研究为Palbociclib的实际作用机制是什么提供了更多线索。科学家们发现,Palbociclib并没有抑制活性p27-CDK4-CycD1三蛋白复合物(磷酸化的p27实际上改变了CDK4的活性位点,使其完全激活),而是主要靶向乳腺肿瘤细胞中的CDK4/6单体,阻止CDK4形成包含cyclinD和p27的活性复合物。然后,这种反应还会导致对细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的抑制,阻断其失活Rb。

研究人员认为,这些发现表明,Palbociclib不仅能阻止CDK4的组装,还能间接抑制CDK2。当癌细胞发展成耐药性时,通常是因为它们增强了CDK2的活性。

“我们的发现解释了Palbociclib真正的作用机制,可帮助科学家们设计出能够更好克服其耐药性的新药物。”Rubin教授总结道。

值得一提的是,除了Rubin教授在CDK4/6抑制剂具体分子机制方面的新发现,2017年的一篇Nature论文[3]也曾揭示,最初被设计用于恢复细胞周期控制,从而阻断肿瘤细胞增殖的CDK4/6抑制剂还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。当将这类药物与其它免疫疗法药物联合使用时,抗癌效果能够变得更强。

这些关于机制的新发现都为提升这类重磅抗癌药的疗效奠定了基础。目前,相关公司还在积极开发已上市的3款CDK4/6抑制剂的其它癌症适应症,包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌等。而国内也有多家制药公司的CDK4/6抑制剂进入临床试验阶段(如恒瑞医药SHR639、复创医药FCN-437 、贝达药业BPI-16350、基石药业CS3002、正大天晴TQ-B3616、豪森医药HS-10342、四环医药吡罗西尼、必贝特BEBT-209),其中恒瑞医药的SHR6390已进入III期临床,有望成为首个上市的国产CDK4/6抑制剂。

作者:曼话

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  1. 2019-12-25 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

    0

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