Stroke：仁济医院管阳太团队发现缺血性脑卒中的潜在治疗靶点

近日，脑血管病领域权威期刊Stroke在线发表了我院神经内科管阳太课题组的原创性研究论文《M2小胶质细胞外囊泡miR-124通过AAK1/NOTCH调控卒中后神经干细胞分化》(M2 microglia extracellular vesicle miR-124 regulates neural stem cell differentiation in ischemic stroke via AAK1/NOTCH）。该研究发现M2小胶质细胞外囊泡携带miR-124通过调控衔接子相关蛋白激酶1 (AAK1)及NOTCH增强内源性神经干细胞向神经元方向分化，从而促进缺血性脑卒中的功能恢复，为临床促进缺血性脑损伤后神经功能恢复提供了新的思路和靶点。

缺血性脑卒中是神经内科最常见的急重症之一，其发病高、致死致残率高，给社会和家庭带来了沉重的负担。脑缺血后，随着缺血缺氧时间的延长，脑细胞会发生不可逆的损伤，从而导致神经功能的缺损。

既往研究表明，神经干细胞（NSC）参与缺血性卒中后的神经细胞的修复和重塑。内源性 NSC 在健康个体中处于休眠状态，而在脑缺血后可以被激活。细胞外囊泡作为可穿过血脑屏障的信息载体，内含大量的miRNA。细胞外囊泡可将这些miRNA输送到中枢神经系统，并有效地介导神经元-神经胶质的通讯。miR-124作为参与调控神经干细胞及胶质细胞命运的经典miRNA，在M2型小胶质细胞中富集，并在卒中后的神经干细胞分化过程中起到重要作用。进一步的蛋白质组学揭示该作用与AAK1密切相关，研究人员通过免疫共沉淀发现并验证了AAK1与NOTCH具有直接的相互作用，而NOTCH在调控神经系细胞分化方向中具有重要作用。此外，作者通过建立大脑中动脉栓塞模型（MCAO）模型，发现经M2小胶质细胞外囊泡移植处理后的动物脑内，神经前体细胞显著增多，神经功能的恢复也优于未处理组，AAK1的抑制剂的腹腔注射也可有效的改善神经功能的恢复。

该研究表明，M2型小胶质细胞外囊泡中miR-124通过调控AAK1 / Notch，参与卒中后的神经干细胞分化，为缺血性卒中的治疗及神经功能恢复提供了新的思路。该研究论文的第一作者为仁济医院神经内科住院医师宋雅颖，并列第一作者为上海交通大学Med-X研究院博士研究生史如冰、复旦大学华山医院神经外科住院医师刘盈君，通讯作者为仁济医院神经内科主任医师管阳太、上海交通大学Med-X研究院杨国源教授。该研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助。

仁济医院神经内科管阳太团队率先开展了神经干细胞治疗缺血性脑卒中的基础和临床相结合的转化研究，并获得上海市科委基础研究重点项目和申康发展中心重大临床研究项目的资助。目前，神经干细胞治疗缺血性卒中的临床试验已经入组54例，完成入组90%，随访结果显示神经干细胞安全性良好。基础研究进一步表明小鼠脑缺血后经静脉和鼻腔移植神经干细胞安全有效，而经鞘内移植神经干细胞可以取得更好的长期疗效，为临床上选择神经干细胞治疗缺血性卒中的移植方式奠定了基础。仁济医院神经内科团队不断完善脑血管病的诊疗规范，建立了基于指南和个体化治疗相结合的诊疗模式，并积极探索缺血性卒中的新疗法和临床转化实践。

论文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37586072/