ESC 2020：DAPA-CKD研究：达格列净在慢性肾功能不全患者中的应用

最近的心血管转归试验表明，钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂可以减缓心血管高危2型糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）的进展，SGLT2抑制剂通过以非胰岛素依赖的方式增加尿糖排泄，降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）。这些益处是否延伸到没有2型糖尿病或心血管疾病的CKD患者尚不清楚。迄今为止，一系列心血管转归试验已经证明，这些药物的有益作用超出了血糖控制。这些试验招募了2型糖尿病或者确定了心血管疾病或心血管危险因素的患者，均报道了其对肾功能的保护作用。SGLT2抑制剂的肾保护作用似乎不能完全解释为HbA1c的浓度降低，后者仅在估计肾小球滤过率（eGFR）较低的患者中减弱。其他有益的机制包括激活肾小管-肾小球反馈和减少肾内缺氧，这些已经被提出来解释SGLT2抑制剂对肾功能的有益影响，其可能与没有糖尿病的CKD患者有关。然而，CKD患者的比例较低，达到终末期肾病（ESRD）的患者数量较少，这更加迫切的需要进行专门的临床试验来确定SGLT2抑制剂在已确诊CKD患者中的有效性和安全性。达格列净与慢性肾脏病不良后果的预防（DAPA-CKD）试验正在检验这样一个假设，即在降低慢性肾脏疾病（有或没有2型糖尿病）患者的肾脏和心血管事件风险方面，已经接受稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为背景治疗下，应用达格列净治疗优于安慰剂。

DAPA-CKD是一项多国家、多中心、事件驱动、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的临床试验。样本量基于主要疗效终点的预期发生率和达格列净治疗效果的预期大小，在招募至少4000名患者的情况下，根据681名患者观察到的主要事件和双侧P值0.05，试验将有90%的能力检测主要终点的相对风险降低22%。样本量计算所依据的假设包括安慰剂事件发生率为每年7.5%（基于先前试验中在相关患者中观察到的事件率）、每年6%的停药率、1%的失访、24个月的招募期和总体研究持续时间45个月。

DAPA-CKD试验的纳入标准：≥18岁；eGFR≥25且≤75 ml/min/1.73m²；尿白蛋白与肌酐的比值（UACR）≥200 mg/g且≤5000 mg/g；并持续至少4周稳定的、最大耐受剂量的ACEI或ARB治疗（见表1）。这些患者构成了评估达格列净安全性和有效性的主要治疗人群。随机化是通过一个交互式网络响应系统，根据由试验发起人准备的计算机生成的随机化时间表集中进行的。使用分层随机化方案确保基线UACR（≤或>1000 mg/g）和治疗组间2型糖尿病和非2型糖尿病患者的比例。患者将被随机分为1:1的达格列净10 mg/d或匹配的安慰剂，每天一次。随机分组后，安排在2周、2个月、4个月和8个月后进行访视，此后每隔4个月进行一次。每次随访包括关于潜在终点、不良事件、伴随疗法和研究药物依从性的信息收集。此外，还记录生命体征，采集血液和尿液进行实验室测定。研究结束后6周内将进行最后一次研究结束访视（见图1）。主要复合终点是肾功能恶化（定义为eGFR持续下降>50%或ESRD发作），或因肾脏疾病或心血管疾病死亡。次要终点按等级顺序为：1）肾功能恶化的综合终点（定义为eGFR持续下降或ESRD发病率>50%）或肾功能衰竭死亡；2）心力衰竭或心血管死亡住院综合终点；3）全因死亡率。

表1. DAPA-CKD纳入标准

图1. 研究设计

当75%的主要事件被证实时进行中期分析，使用Haybittle-Peto 法则。在中期分析时，如果在单侧α水平为0.001的情况下，证明达格列净优于安慰剂，则建议提前终止试验。最终分析的显著性水平将由Haybittle–Peto函数根据中期分析的实际事件数量和时间确定。

该试验从21个国家的386个中心纳入了4304名18岁及以上的患者。参与者的平均年龄为61.8岁，男性占66.9%，共有2,906名（67.5%）患者患有2型糖尿病。2020年3月26日，在一次定期审查会议之后，独立数据监测委员会（DMC）建议，由于试验的压倒性良好效果，应该停止试验。

在平均2.4年的随访中，达格列净组有197例主要终点事件，安慰剂组有312例主要终点事件。主要终点的危险比（HR）为0.61（95%CI 0.51-0.72；P=0.000000028）。达格列净对主要终点的益处在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者中是一致的。与安慰剂相比，达格列净降低了所有三个次要终点，HRs分别为：1）肾功能恶化或肾功能衰竭死亡0.56（95%CI 0.45-0.68；P<0.0001）；2）心力衰竭或心血管死亡住院0.71（95%CI 0.55-0.92；P=0.0089）；3）全因死亡率0.69（95%CI 0.53-0.88；P=0.0035）。（见图2）

图2.研究结果

达格列净的有效性、安全性和耐受性符合其既定的特征。在安慰剂组中，因不良事件或经历严重不良事件而中止研究药物的患者比例分别为5.7%和33.9%。达格列净组发生这些事件的患者比例相似（分别为5.5%和29.5%）。在随机服用达格列净的患者中，没有报道糖尿病酮症酸中毒的发生，安慰剂组有两名患者发生了糖尿病酮症酸中毒。在非2型糖尿病患者中未观察到糖尿病酮症酸中毒和严重的低血糖。

DAPA-CKD研究是第一个专门的旨在探索SGLT2抑制剂在多个CKD阶段（包括糖尿病和非糖尿病）中的有效性和安全性的临床试验。结果表明，在慢性肾脏疾病患者中，无论是否患有2型糖尿病，达格列净明显降低了肾衰竭的风险，减少了心血管死亡或心力衰竭住院治疗的风险，延长了生存期。研究结果强调了该药对需要改进治疗方案的慢性肾病患者的潜在益处。