对Aβ学说的质疑的可能诠释: 微血管学说

对Aβ学说的质疑的可能诠释: 微血管学说

迟发性阿尔茨海默病（LOSAD）痴呆症状不会是一个单因素的结果，而是“土壤”和“种子”联合共同作用的结果。诸多的老化病程逐渐侵蚀了正常脑结构，削减了脑功能，使得大脑易于变性病理进程。加之体内外诱发因素，加速了AD的发生，进而出现了神经元和突触的丢失，最终损害了认知功能。

1. “土壤”:正常老化的脑改变

认知功能下降、神经元和神经元链接的丢失是正常老化的伴随事件。几个世纪以来，年龄相关性认知功能损害已被精神病学者广泛研究，因年龄导致的认知功能损害也已被学术界广泛认可。比如年龄相关的记忆损害研究和年龄相关的轻度认知功能损害的研究，九旬老人和百岁老人几乎总是有明显的认知功能损害，无AD快速的认知功能损害发生，也没有典型的NFTs和Aβ神经炎症斑块形成。老年人的脑的重量减轻、体积减少、神经元和神经元链接丢失早已是事实。无偏体视学技术显示90岁左右老年人有10%的神经元细胞丢失，约有40%的轴突和树突链接丧失。因年龄而导致的心脏、肺、肌肉和肺的老化改变也会导致神经元和突触的减少。影响脑长寿的内在因素包括不同的初始禀赋，支持组织的复制性衰老（Hayflick现象）、端粒缩短、凋亡细胞的损失和替代性干细胞的老化。外在因素导致大脑结构功能的下降原因有分子误读、氧化应激、线粒体损伤、晚期糖基化终产物、蛋白质的构象变化和微血管内皮细胞的损失。随着时间的推移，内在的和随机的事件相结合将有助于推进渐进的、不可避免的大脑生理功能的下降。尽管绝大多数老年人会有不同程度的认知功能损害，但仍有一些老年人仍然保持了认知功能的完整性。由于外界诱发因素的作用，脆弱的老年脑，在正常老化的脑改变这一“土壤”基础上，将会从正常老化演进到AD的发生。

2. “种子”:诱发AD的事件

越来越多的研究质疑Aβ学说，尤其是对于散发性AD的病因学解释。如果否认Aβ不是AD的病因，那么AD的病因学到底是什么呢？为此，弄清AD的病因学，尚需要从AD以往发病机制中众多线索中收集整理。AD发病机制主要包括衰老的作用、与血管危险因素的关系、与PS突变的联系、Aβ聚集、唐氏综合征早期发展的AD、显著的脑萎缩、匹配性的海马病变、以及癌症和AD的反比关系等。有一种机制似乎可以解释这个难以捉摸的复杂难题，也囊括了对于AD特征性病理性改变的解读。

早已发现血管危险因素与变形性痴呆发生有着密切联系，这种联系不同于血管性痴呆。尽管还在演进，目前决定血管性痴呆主要因素是脑组织破坏的体积、脑血管病变的位置和数量和新梗塞的确诊的AD患者等。鹿特丹研究发现吸烟者、有糖尿病、或有动脉粥样硬化有增加AD发生的风险。在10年的随访中，与未经处理的舒张期高血压或磁共振图像显示白质高信号者容易加速海马的萎缩。在Goteborg和Framingham研究中，中年高血压、糖尿病、吸烟、肥胖与老年AD、全脑和海马的脑萎缩、以及执行功能的减退，具有关联性。 Buee等发现在AD的脑皮质内微血管密度明显减低, 并伴有大量萎缩的“字符串”样的微血管现象。

也有研究证实了AD脑内具有局部性的脑血流低灌注现象。正常脑微血管结构维持保留大脑功能上的完整性：部分维持脑血流量，部分是维持血管内皮细胞的分泌功能，分泌营养因子保持器官/组织功能上的完整性。此外，功能性内皮细胞是具有神经保护性的。在糖尿病、高血压和动脉粥样硬化患者中，广泛的脑微血管损害促进了脑萎缩和认知功能障碍的发生。在死后尸检和活体影像学检查中，能否发现这种微血管损害加速了Aβ聚集？当下至少有两个机制可以解释其缘由。

第一，脑微血管发生重构，在衰老过程中往往伴随微循环功能的下降。血管生成的机理复杂，不在本文的讨论范围之内；但是，对于AD来说，血管生成将取决于PS对于Notch-1和APP这两个物质裂解上的竞争。

血管形成过程中的典型事件包括尖端细胞(tip cell)和柄细胞(stalk cell)分化。通过与锯齿样和δ-类配体结合，PS裂解Notch，产生有活性NICD(Notch intracellular domain)，NICD与血管内皮生长因子相互作用，通过引导微血管的尖端细胞(tip cell)和柄细胞(stalk cell)分化，参与血管生成的过程。因为PS 是裂解Notch-1、APP和其他底物成具有活性的细胞内片段的共同物质，PS作为这些物质的竞争性裂解者，其具体作用还是有赖于这些底物的具体量态。也就是说Notch裂解少些，那么APP就裂解的多些；反之亦然。减低的Notch裂解将有损于血管再生，因为正常微血管功能将会维护脑功能的完整性，将会维持正常血流供应和营养因子的分泌功能。减低的Notch裂解也会通过降低的有活性NICD的产生，进而促进了认知功能损害。

减低的Notch裂解和损害的微血管功能，而不是Aβ的毒性作用，在AD发病机制中的作用，已被下列研究资料证实：

(i) PS (PS1, PS2)基因突变后导致的AD，不仅有由γ-分泌酶对APP裂解的减低，而且也有PS对 Notch裂解的减低。

(ii) Notch在海马组织中具有较高的浓度，并且是维护神经干细胞功能的重要因子。

(iii)在基础和临床治疗试验中，Semagacestat（γ-分泌酶修饰剂）不仅降低了APP裂解，同时也降低了Notch裂解，而且Semagacestat也进一步恶化了损害的认知功能。因此，减低的Notch活性功能可能是AD的发病原因之一，尽管药物治疗上的失败归因于复杂的副作用影响了Notch活性功能。

(iv)目前已证实在老年人群脑中Notch 1被PS裂解的程度显著降低，因此，作为维护脑功能完整性，来自于正常微血管的血管再生和营养因子水平也随之减低。由于Notch裂解减低，PS 就会裂解更多的APP，进而产生更多的Aβ（形成一个潜在的问题）。

(v)研究表明条件性敲除小鼠Notch基因导致了兴奋性神经元的变性。目前，对于这种机制是否与Notch依赖的血管再生和血管内皮营养因子影响了神经元的生存，仍不明了。

第二，Aβ在脑内是持续分泌产生的，除了其所谓的毒性作用外，还有重要的生理功能，比如增强神经再生作用、保护自由基引发的氧化应激作用和保护组织培养的神经元生存等。在AD患者脑内，Aβ的清除是降低的。虽然Aβ清除降低的机制至今也不是完全清楚，但是血管转运的减弱是其可能机制之一，血管转运的减弱进而导致了Aβ的聚集。所以，AD脑内Aβ这一“标志性”物质的出现是脑微血管功能衰减的下游产物。同时，神经元和突触的损失，以及认知功能损害的发生，都是损害的脑血流量供应和脑微血管内皮细胞分泌营养因子减少的后果。与癌症作用机制相反，在AD中血管再生的降低将会促进AD发病进程，是有害的；而在癌症中，抑制血管再生将会是有益的。

与已被广泛接受的Aβ毒性学说相比，脑微血管完整性受损可以更多的解释不同类型AD的病理和临床特征，无论脑微血管完整性受损是来至于年龄因素，还是血管疾病本身引起的血管功能的衰减，还是Notch活性衰减引发的功能丧失，还是这些多因素的组合。根据脑微血管结构和功能衰减这一机制，脑内Aβ增加显然是其脑微血管结构和功能完整性受损的下游产物。因此，脑内神经变性性变也是微血管内皮细胞营养因子功能丢失和降低的脑血流供应的结果，脑内增多的Aβ是AD的第二位的生物学标志物。据此结论，清除脑内Aβ和干预γ-分泌酶活性对认知功能损害的改善和阻止脑结构和功能的下降是无用的。至于其他抑制Aβ产生的策略和方法，可以通过抑制β-分泌酶活性，阻止可溶性的sAPPβ产生，进而降低PS对于APP裂解和Notch-1裂解上的竞争。