开拓药业新冠口服药普克鲁胺全球多中心三期临床成功（有点评）

随着突变株不断出现，国外的疫情出现一波波的高峰，而国内的疫情防控压力也越来越大。对于治疗药物而言，中和抗体等针对病毒RBD的特效药可能会因病毒突变而失效，针对病毒关键蛋白酶或受体的特效药则成为更为重要的选择。普克鲁胺已经在多个临床试验被证明其对新冠感染的整个周期有效且安全性好。辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravir陆续获批，世界急需不同作用机制、有效、安全的口服新冠治疗药物。我们期待首款国产新冠口服药尽快获批。

梅斯医学小编点评：

数据表现与2期的结果相似，是比较惊艳的，而且采用的是随机对照三盲多中心的临床试验，全部在美国进行。但是，与2期一样，仍然会面临很多质疑。最终想通过FDA审批上市，可能仍然有相当难度。

1、本研究选择的是新冠轻中症患者，整体住院率与死亡率都是很低的，尤其是在奥密克戎的背景下。如此小的样本量（合计734例），是极难说明问题的。正如对照组1例死亡，治疗组0例死亡。虽然从统计学上可以说有价值，但是偶然性太高。

同时，这里对轻中度患者没有严格定义。相比辉瑞的Paxlovid的临床试验中选择了至少有一项高危因素的患者，这样可以保障更多的住院，从而让药物更容易与安慰剂对比出来。最终对照组的事件发生率为7%左右，加上样本量相对较大，从而得以区分与安慰剂的差异。

2、研究干预。治疗组和对照组均设定了研究者决定的标准治疗。事实上，与重症不同，对于轻中症，其实无需标准治疗，完全可以对治疗进行一定的限制。否则作为医生，很容易用上一些已获批的药物，如当时的单抗等进行干扰。最终的疗效是普克鲁胺的，还是标准治疗的，都很难解释了。

3、从注册网站上看，主要终点为28天住院率。最终报告中说有很多结局，包括截至第28天未发生住院≥24小时或因外周血氧饱和度（SpO2）≤93%而吸氧≥24小时或死亡的受试者百分比；28天内受试者住院或因外周血氧饱和度≤93%导致吸氧≥24小时或死亡的发生率；基线至第28天病毒载量变化以及安全性评估等。不管是哪个正确，或是中间修订了研究方案，但是，就这些而言，都是相对业余的。首先28天的住院率其实并不是一个优选的。对于轻中度患者而言，住院的比例就少，而且住院的人时间也相对较短，因此，选择选择住院的时间，或症状缓解（退热）时间，或转住院的时间，都可能会更好。另外，报告中发布了多个终点，尤其是与住院相关的如血氧饱和度等指标，这些指标在小样本下容易出阳性结果，但是，是不是预先设定的，就不清楚了。这一点肯定会受到挑战。

4、这项研究开始于March 5, 2021，主要终点观察于January 24, 2022结束。倒推观察28天，也意味着最后一例病人应该在2021年12月底时。可以说本组样本中，纳入仍然是α和delta亚株的患者，奥密克戎可能有一部分，因此，必要的亚组分析是需要的。但是，矛盾的是如此小的样本量，亚组分析又很困难。同期辉瑞的口服药物，设计招募人数为2246，但整体研究从2021年7月开始，12月初即研究结束。

从辉瑞的Paxlovid的研究来看，有6.25%的患者使用了单克隆抗体治疗，相信，本项试验也是相似的，这些情况又对研究结果有一定的干扰，在分析时需要进行独立分析。而且这些病人可能是相对较重一些的，因此，可能会极大干扰了死亡结局（对住院率干扰较小）。

当然，具体细节，有待今后的完整结果的发表。

总之，中国的药物能在国际上开展多中心，尤其在美国开展多中心，是相当不容易的。不过，在关键的临床试验方面，国内的研究设计水平仍然有待提高，要考虑更为全面，才可能做出令人信服的结论。