“三代同堂”谁领风骚?EGFR-TKI一线疗效和安全性大比拼

2019-08-04 佚名 肿瘤资讯

目前,三代的EGFR TKI药物在全球范围内均已获批用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。在具体的临床实践中,对于EGFR敏感突变患者一线治疗策略的选择,需要综合考量疗效、安全性、经济、脑转移状态及患者意愿等多方面因素,治疗的选择越来越多,也对临床工作提出了更高的要求。本文特梳理三代的EGFR TKI药物发展过程中的经典研究,并分析其结果的意义。

目前,三代的EGFR TKI药物在全球范围内均已获批用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌NSCLC)患者的一线治疗。在具体的临床实践中,对于EGFR敏感突变患者一线治疗策略的选择,需要综合考量疗效、安全性、经济、脑转移状态及患者意愿等多方面因素,治疗的选择越来越多,也对临床工作提出了更高的要求。本文特梳理三代的EGFR TKI药物发展过程中的经典研究,并分析其结果的意义。

董晓荣,教授、主任医师、博士生导师,华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任,华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员,中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委,中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员,湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员,湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员。

“三代同堂”,看入组人群特征

IPASS研究开始之前,人们对于EGFR基因拷贝数和EGFR突变谁的临床意义更大还一直争论不休,既往的研究显示,吉非替尼(易瑞沙)优势人群有4个因素,即东方人种、女性、不吸烟、腺癌,最终IPASS研究选择了亚裔人群、非吸烟/少吸烟和肺腺癌作为入组条件,根据临床因素来选择入组患者,用简单的方法筛选出更为可能获益的患者进入临床试验,同时也开创了先有靶点再进行验证的新思路。

第二代EGFR TKI阿法替尼和达可替尼,作为不可逆、非选择性抑制剂,可以抑制ERBB家族的3个激酶成员(EGFR、HER2和ERBB4),第三代的奥希替尼为不可逆性、选择性抑制EGFR敏感突变。Lux-Lung 7、ARCHER 1050、FLAURA研究均选择入组局部晚期/晚期(Ⅲ/Ⅳ期)EGFR突变阳性NSCLC患者,突变类型均限于常见突变,即EGFR exon 19del和exon 21 L858R突变,患者PS评分0-1分。需要注意的是,在实际入组中,ARCHER 1050研究入组的Ⅳ期患者相对其他两项研究更少(>81%),同时因研究设计,未纳入脑转移患者。

“三代同堂”,疗效数据大PK

IPASS研究在设计时便考虑到化疗组患者一线治疗进展后,可能会交叉使用TKI,后续治疗的有效性将会大大地延长总生存期(OS),使得两组无显着差异,因此IPASS研究敢为人先的采用无进展生存期(PFS)作为主要研究终点。最终的研究结果也验证了事先的假设,尽管在OS上两组无统计学差异,但在PFS和客观缓解率(ORR)上,吉非替尼均显着优于化疗,开启了靶向治疗的新篇章。

Lux-Lung 7研究作为ⅡB期研究,相比于吉非替尼,阿法替尼在PFS上仅延长了0.1个月,同时两组患者的OS并无统计学差异。ARCHER 1050研究在排除脑转移患者的情况下,获得PFS和OS的双重获益,然而在入组的超过75%的亚洲人群中,达可替尼在OS上与吉非替尼并没有统计学差异(中位OS:34.2 vs 29.1个月,P=0.1879),同时中国亚组中位OS只有31个月。

此外,ARCHER 1050研究中,患者在二线治疗中接受第三代TKI治疗的患者比例并不高,达可替尼和吉非替尼组分别为9.7% vs 11.1%,达可替尼序贯第三代TKI的患者死亡率为36.4%(8/22),而吉非替尼组为16%(4/25),达可替尼组高于吉非替尼组。因此“2+3”模式还需要更多真实世界数据来证实其是否优于“1+3”模式。

FLAURA研究在纳入症状稳定的中枢神经系统(CNS)转移患者的情况下,相比第一代的吉非替尼和厄洛替尼,在PFS上获得8.7个月的延长(中位PFS:18.9 vs 10.2个月),降低54%的疾病进展或死亡风险。在OS方面,中期分析结果显示,在对照组可交叉接受奥希替尼治疗的情况下,奥希替尼组仍降低了37%的死亡风险。

2019年ASCO年会最新研究显示,FLAURA研究预测的5年生存率,奥希替尼治疗组是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼治疗组的2倍(31.1% vs 15.5%)。最终的OS结果将在今年ESMO年会公布,由于FLAURA研究OS曲线很早分开,并降低死亡风险37%,因此FLAURA成熟的OS很可能是阳性结果,非常值得期待。

同时FLAURA研究还显示出奥希替尼对于CNS的防治作用,对于基线合并脑转移的患者,奥希替尼降低了53%的脑转移疾病进展或死亡风险(中位PFS:15.2 vs 9.6个月,HR=0.47)。后续公布的CNS全分析集:ORR两组分别为66% vs 43%;奥希替尼显示出显着的CNS PFS改善,降低了52% CNS疾病进展或死亡风险(中位PFS:NR vs 13.9个月)。同时奥希替尼组CNS进展事件更少,CNS新发病灶更少、因CNS有新发病灶导致的进展少,12个月CNS 进展率是对照组的1/3(8% vs 24%)。

“三代同堂”,药物安全性同样重要

在安全性方面,整体而言,第二代TKI≥3级不良事件发生率要更高,需要进行剂量调整的患者比例也更高,其中达可替尼更是高达66%。第三代奥希替尼整体的安全性更优,同时与治疗相关的≥3级不良事件发生率只有17.6%。从疗效和安全性方面来讲,将奥希替尼的治疗线数提前,将有望使更多患者从奥希替尼治疗中获益。同时从国际权威指南来看,美国NCCN指南也将奥希替尼作为EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的优选推荐。

“三代同堂”,耐药机制又如何?

从各代药物的耐药机制来看,第一代和第二代的阿法替尼在耐药后有50%左右的患者会出现EGFR exon 20 T790M突变。Ⅱ期ARCHER 1017研究中,达可替尼治疗后进展的15例患者,其中8例检测到T790M突变,但目前ARCHER 1050研究耐药机制分析结果还未公布,是否存在变数还未可知。

2018年ESMO大会上,FLAURA研究首次公布奥希替尼一线治疗耐药的初步数据,基于血液样本的结果显示,91例奥希替尼一线治疗进展或中断治疗的患者,未发现获得性T790M突变,其最常见的获得性耐药机制是MET扩增(15%)及EGFR C797S突变(7%),其他获得性耐药机制包括HER2扩增,PIK3CA和RAS突变等。

对于奥希替尼耐药后治疗药物的研究一直是临床研究热点,今年ASCO年会的最新研究报道显示了喜人的结果,抗EGFR和c-MET的双特异性抗体和抗HER3藕联抗体,展示了广谱治疗EGFR通路耐药的新思维,随着对EGFR通路更深入的研究,药物临床试验的进一步开展,假以时日,对于奥希替尼耐药,并非是无法解决的问题。

“三代同堂”,如何让患者活得更长、活得更好

对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC,三代的EGFR TKI药物均能给患者带来PFS获益;从Lux-Lung 7、ARCHER 1050和FLAURA研究结果可知,各代药物整体的有效率相当,但第三代TKI在PFS上更具优势。安全性方面,第二代药物毒性最大,奥希替尼安全性最优;FLAURA研究的OS结果即将于9月份在ESMO大会上公布,我们期待这一结果,如果是阳性结果,毫无疑问将为EGFR突变阳性晚期NSCLC的最佳给药顺序提供重要参考。



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