焦虑与皮肤病具有强烈相关性

应激是过强或有害刺激引起的机体非特异性反应，可由不同的生理因素及心理因素引起，分为生理性应激和心理性应激。心理应激包括人在面临难以应对的困难事件时所产生的行为和情绪反应，焦虑、抑郁、激动、恐惧、愤怒等情绪压力超过人体所能承受的范围便会出现心理应激反应。

随着生活节奏的加快，竞争日益激烈，心理应激已成为现代生活中难以避免且经常发生的事件。长期或过度的心理应激反应会损害身体健康，也可以造成多方面的皮肤伤害，包括屏障功能障碍、创伤愈合能力降低、皮肤免疫功能异常和抗感染能力下降、皮脂腺功能异常、脱发、白发、皮肤早衰等，甚至引发或加重多种皮肤病，是特应性皮炎(atopic  dermatitis, AD)、银屑病、荨麻疹、斑秃和痤疮等皮肤病的重要发病因素。

皮肤的屏障功能

皮肤是机体和外界环境之间的第一道屏障，在保护机体免受机械损伤、微生物和有害化学物质侵害及防止体内水分流失等方面起着重要作用。表皮位于皮肤最外表，由基底层、棘层、颗粒层和角质层组成，是皮肤屏障功能的主要承担者。角质形成细胞是构成表皮的主要细胞类型，基底层的角质形成细胞通过分裂增殖不断产生子代细胞，向上移行并逐渐分化为棘层、颗粒层和角质层细胞，从而构筑了表皮的多层结构，为表皮屏障的形成奠定了结构基础。

角质形成细胞经过终末分化转变成为扁平无核的角化细胞，其胞内充满角蛋白纤维，胞外包覆着由多种蛋白共价交联而成的角化被膜，嵌埋于细胞间脂质基质中，形成类似于砖块和砂浆构成的 砖墙”结构，提供了表皮的大部分屏障功能。正常情况下，最外层的角化细胞通过脱皮屑过程不断脱落，被底层细胞所取代。因此，表皮是一种沿基底层至角质层方向不断更新的上皮组织，表皮屏障稳态的维护依赖于角质形成细胞增殖和分化活动的平衡。

表皮屏障受到损伤后，机体通过加快角质形成细胞的增殖、分化、并增加脂质合成以修复表皮屏障。表皮屏障的破坏会引起经皮水分散失率(Trans-epidermal Water Loss, TEWL)增加和角质层水含量的减少，从而导致皮肤出现干燥、粗糙、脱屑等症状，甚至诱发并加重某些皮肤疾病的发生，如特应性皮炎、银屑病、痤疮等。

心理应激的神经内分泌反应

心理应激时中枢神经内分泌反应

心理应激会引起复杂的神经内分泌反应，主要包括交感神经-肾上腺髓质系统(sympathetico-adrenomedullary system, SAM)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA轴)活动的增加。应激时最早的神经内分泌反应就是SAM兴奋，导致儿茶酚胺类激素(去甲肾上腺素和肾上腺素)分泌增加，进而引起心率加快、血压升高、各系统血量供应的重新分配、血糖升高等。

这本是机体应对应激刺激的一种保护性机制，但长期或过强的应激反应会对身体造成病理性损伤，如血小管痉挛、血管内皮损伤，进而促发高血压、动脉粥样硬化、心脏病、中风等。儿茶酚胺的持续增多会导致DNA损伤、免疫抑制、肿瘤增长。HPA轴是人类重要的应激内分泌轴，在应激刺激下可分泌多种应激激素。

在应激刺激下下丘脑首先释放促皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)，该激素被转运至垂体后与CRH受体结合促进垂体合成和分泌黑素皮质激素原肽(pro-opiomelanocortin, POMC)，POMC进一步被加工为不同的POMC衍生的神经肽激，包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte  stimulating hormone, α-MSH)、β-内啡肽(β-endorphin, β-EP)等。ACTH释放入血，激活肾上腺上的黑素皮质素受体2(melanoeortin-2 receptor, MC2R)，刺激肾上腺合成与分泌糖皮质激素(glucocorticoid，GC)-皮质醇(cortisol)。

皮质醇与细胞内的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)结合发挥应激效应，同时皮质醇刺激下丘脑及垂体的GR以抑制CRH和POMC的过度分泌，形成负反馈终止应激反应，形成一个闭合调节环路，保持体液中各种激素水平相对平衡。HPA轴分泌的激素可通过血液循环或其他传递方式到达皮肤组织，通过与皮肤细胞表达的相应受体结合调控皮肤的应激反应。近年来越来越多的研究证据表明，长期过度的应激反应可通过HPA轴激素的作用显著影响皮肤的健康

心理应激时皮肤局部外周神经的反应

近年来的研究发现，皮肤自身存在着局部HPA轴与儿茶酚胺合成系统。皮肤细胞本身既可以合成儿茶酚胺，还表达肾上腺素能受体。角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞均表达催化肾上腺素生物合成的关键酶—生物蝶呤依赖性酪氨酸羟化酶(biopterin-dependent tyrosine hydroxylase)和苯乙醇胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine-N-methyl transferase，PNMT)。

表皮基底层未分化的角质形成细胞含有较高水平的肾上腺素合成酶，可产生足够水平的去甲肾上腺素和肾上腺素，以自分泌的方式作用于角质形成细胞上的β2-肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor, β2-AR)，调节细胞的分化。皮肤的角质形成细胞、皮脂腺细胞、黑素细胞、成纤维细胞、肥大细胞、毛囊等均能合成和分泌CRH，同时也表达CRH受体。皮肤细胞也可以生成POMC蛋白，并进一步衍生为ACTH或α-MSH和β-内啡肽，加工途径与垂体相似。

从胆固醇代谢至皮质醇的所有催化酶在角质形成细胞内都有表达，包括细胞色素P450酶系、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-HSD)等。ACTH可刺激角质形成细胞内皮质醇的合成显著增加。皮脂腺细胞本身能产生CRH和POMC及其衍生的α-MSH和β-内啡肽等神经肽激素，在CRH和ACTH的刺激下能够合成分泌皮质醇，同时表达这些激素的受体，说明皮脂腺局部存在着一个类似于HPA轴的调控系统，是一种微内分泌器官。综上，应激刺激通过中枢途径与外周途径刺激HPA轴与SAM轴活动，对皮肤产生多方面的影响。 

心理应激对皮肤屏障功能的影响

任何来自社会、家庭、工作、生活等方面的对身体、精神、心理的刺激(如生存环境拥挤或隔离、睡眠缺乏和考试等测验行为)均可作为应激源刺激机体产生心理应激。多项动物实验和临床试验也表明心理应激会改变皮肤的屏障功能。

在一项小鼠拥挤实验中，拥挤条件下的小鼠出现了显著的表皮厚度和表皮细胞增殖活性增加，但角质层的角质细胞大小和皮肤血液灌注量减少，拥挤显著增加血清应激激素肾上腺素水平，同时减少了皮肤表面脂质。对过度拥挤的小鼠局部应用副交感神经刺激剂-卡普氯铵(carpronium  chloride)可逆转应激诱导的血清应激激素升高，包括皮质酮、去甲肾上腺素和肾上腺素，并显著改善皮肤血液灌注和皮肤屏障修复率。

隔离也会造成心理性应激。动物实验研究表明，隔离饲养(每笼一只小鼠)也会增加小鼠的血清去甲肾上腺素水平，并延迟受损的皮肤屏障修复。一项对被隔离在一个医疗机构内2周的23名病人进行的心理应激评估研究发现，与入院前和出院后相比，病人前臂和脸颊皮肤的TEWL值和皮脂分泌量均增加，这表明隔离也可能是一种可导致表皮屏障功能改变的特定环境应激方式。值得注意的是，拥挤或隔离性应激尤其对于已经有屏障功能基础性障碍的老年人有更加广泛的影响。

将无毛小鼠转移到不同的笼子饲养也会引起心理应激并延迟屏障恢复速度。在转移动物之前，用噻嗪类镇静剂氯丙嗪进行预处理，可使屏障恢复到正常状态，表明心理应激是屏障稳态改变的原因。研究还发现将动物转移到新笼子后，其血浆应激激素皮质酮水平显著升高，而氯丙嗪预处理可阻止这种增加，皮质酮系统性给药亦延迟屏障恢复，而糖皮质激素受体拮抗剂RU-486预处理可阻断皮质酮、鼠笼改变或限制移动所导致的屏障恢复延迟。这些结果表明，心理应激通过刺激糖皮质激素的分泌对皮肤屏障稳态产生负面影响。

睡眠障碍常常引起抑郁、焦虑和心理应激。动物实验证明，持续光照和高噪声42小时所造成的小鼠睡眠剥夺可诱导产生心理应激，并导致皮肤屏障恢复延迟，胶带剥离实验显示角质层完整性显著改变，深层皮肤的屏障功能受损。临床数据表明，睡眠障碍可能是通过HPA轴，上调GC的表达，抑制表皮脂质合成，导致层状体产生与分泌减少，破坏皮肤屏障通透性。睡眠障碍还能降低细胞连接蛋白，如桥粒蛋白-1、角化桥粒等的表达，破坏角质细胞之间的凝聚力，从而破坏皮肤屏障的完整性。

特里尔社会应激测试(Trier Social Stress Test, TSST)在临床试验中常被用来诱发急性心理应激。在一项有85名健康志愿者参加的临床试验中，TSST诱导的急性心理应激能显著延迟胶带剥离所造成的受损皮肤屏障的修复。大学生考试所造成的心理应激也会明显影响皮肤屏障功能。

综上，已有大量研究确立了心理应激与皮肤屏障功能变化之间的关系，但应该注意应激对皮肤的影响还受到个体自我感知人格特质的影响。正如积极情绪特质会正面影响人的健康如长寿、降低发病率和病痛体验等，积极情绪也会减轻应激对皮肤的负面影响。有研究发现，具有更高积极情绪特质的个体，在应激时的皮肤屏障修复速度更快，这可能是由于其拥有的健康促进性格所造成的。 

心理应激损害皮肤屏障功能的病理机制

心理应激对皮肤屏障功能的损害机制

慢性或过强心理应激引起儿茶酚胺和糖皮质激素持续过度分泌，导致角质形成细胞功能减弱或异常，这可能是心理应激损害皮肤屏障功能的重要病理机制之一。在睡眠剥夺诱导的心理应激动物模型中，内源性糖皮质激素水平升高，进而使角质形成细胞增殖和分化受到抑制，导致表皮脂质合成和分泌减少，角质层的细胞间脂质减少，破坏角质层的完整性和黏附力，从而破坏表皮屏障功能。

而局部外用含有胆固醇、神经酰胺和游离脂肪酸等生理脂质乳液则使心理应激小鼠的屏障稳态正常化，进一步证明表皮脂质缺乏是皮肤屏障功能异常的原因。以糖皮质激素受体的拮抗剂RU-486抑制糖皮质激素的作用，或以CRH的受体拮抗剂antalarmin抑制糖皮质激素的生产，均可逆转心理应激引起的表皮结构和功能异常。因此，心理应激导致的屏障功能异常可主要归因于内源性糖皮质激素水平的过量产生。

进一步的细胞内作用机制研究发现，糖皮质激素除了通过激活其经典的核受体发挥作用之外，还作用于其膜受体(membranous glucocorticoid  receptor，mbGR)，激活PLC/PKC/GSK-3β/β-catenin信号通路，抑制角质形成细胞迁移，从而延缓受损皮肤屏障的修复和创伤愈合。

糖皮质激素还通过激活盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)抑制角质形成细胞增殖，诱导表皮萎缩，而局部外用盐皮质激素受体阻断剂螺内酯(spironolactone)则可限制糖皮质激素诱导的人类皮肤表皮萎缩。心理应激还通过诱导内源性糖皮质激素抑制角质形成细胞表达cathelicidin和β-防御素3(β-defensin 3, BD-3)等抗菌肽，损害皮肤的抗感染免疫力。

抗菌肽不仅和皮肤的免疫屏障有关，在维护皮肤屏障稳态方面也发挥着重要作用，因为抗菌肽除了具有抗菌和调控免疫活性外，还具有促进角质形成细胞增殖和迁移以及提高表皮细胞紧密连接蛋白claudin的表达活性，从而有助于改善皮肤屏障功能。因此，表皮抗菌肽的减少不仅是心理应激状况下皮肤抗感染力下降的主要原因，也和皮肤屏障功能损伤有密切关系。

最近的研究发现11β-HSD和心理应激时糖皮质激素介导的皮肤屏障功能异常有关。11β-HSD1负责在外周组织中将无活性的可的松(cortisone)转化为有活性的皮质醇。研究发现，11β-HSD1的活性和应激导致的皮肤瘙痒、创伤愈合延迟、皮肤细胞增殖抑制、以及TEWL升高相关。心理应激可诱导表皮角质形成细胞中11β-HSD1的表达和活性升高，并且与表皮通透性屏障功能呈负相关，而舒缓心理应激的治疗则降低11β-HSD1表达并改善屏障功能。抑制11β-HSD1可以纠正应激时过高的GC水平，并使表皮屏障功能恢复正常。

HPA轴对皮肤屏障功能的影响

角质形成细胞的增殖分化还受HPA轴其他激素的调控。早期的研究表明，CRH抑制角质形成细胞的增殖并诱导其分化。进一步研究发现CRH主要在分化程度较低的基底层角质形成细胞中表达，而POMC(ACTH)则在分化程度更高的棘层和颗粒层角质形成细胞中表达增强，其受体也在不同分化程度的角质形成细胞中有差异化的表达，表明这些HPA轴激素参与调控角质形成细胞的增殖分化，同时提示心理应激导致的表皮角质形成细胞增殖分化的异常也和CRH等其他的HPA轴应激激素有关。

儿茶酚胺类应激激素对皮肤屏障功能的影响

角质形成细胞也是儿茶酚胺类应激激素的直接作用靶标，因为角质形成细胞不仅可以自身合成肾上腺素和去甲肾上腺素，还表达多种亚型的肾上腺素能受体，包括β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-AR)和α-肾上腺素能受体(α-adrenergic receptor, α-AR)。因此儿茶酚胺能以自分泌/旁分泌的方式调控皮肤细胞的功能，激活β2-AR可降低体外人角质形成细胞迁移率；而且与去甲肾上腺素相比，肾上腺素可更有效地抑制角质形成细胞迁移。

角质形成细胞的β2-AR激活后通过激活PP2A及ERK去磷酸化从而阻断促迁移信号级联。皮肤创伤情况下表皮局部的肾上腺素合成增加，并通过作用于角质形成细胞上的β2-AR抑制其迁移，延缓创口的愈合。进一步的研究发现，高浓度(1μM)的肾上腺素主要通过激活β2-AR而抑制细胞迁移，而生理浓度(0.1nM)的肾上腺素则通过同时激活β2-AR和α2-AR而促进细胞迁移，这提示在应激和生理状况下肾上腺素可能有不同的生理功能。

最近的研究发现β2-AR激动剂异丙肾上腺素 (isoprenaline, ISO)还能抑制角质形成细胞增殖。ISO可通过激活cAMP信号通路诱导角蛋白K1和K10 、内皮蛋白和谷氨酰胺转移酶的表达， 调控细胞终末分化。因此，应激情况下过度生成的肾上腺素可作用于表皮角质形成细胞表面的β2-AR，抑制角质形成细胞增殖、迁移和分化，导致皮肤屏障破坏和受损屏障修复延迟。超生理浓度的儿茶酚胺甚至可诱导DNA损伤、氧化应激、脂质过氧化、蛋白质羰基化和促炎细胞因子的表达，导致皮肤屏障功能的破坏。 

心理应激对炎症性皮肤疾病的影响

许多临床结果证实，炎症性皮肤病的发作和加重与高度暴露于心理应激之间存在关联。炎症性皮肤病(如特应性皮炎、银屑病和荨麻疹)的皮肤由于免疫细胞、促炎细胞因子和趋化因子的不断累积，很容易受到应激介质的影响。目前，关于心理应激与炎症性皮肤病的研究主要集中在心理应激介导的神经内分泌反应对炎症性皮肤病的影响。

特应性皮炎是一种伴有明显瘙痒、湿疹病变和皮肤干燥特性的慢性皮肤病。其中皮肤屏障缺陷被认为是特应性皮炎发展的第一步。流行病学研究显示，急性或慢性应激都会导致患者瘙痒产生，尤其是慢性应激导致的持续性瘙痒，可能会激活皮肤局部的神经免疫反应破坏皮肤屏障，加剧特应性皮炎发生进程。各种应激介质，包括GC、ACTH、CRH等可以诱导多种皮肤免疫反应，皮 肤细胞本身也能分泌这些应激激素参与免疫应答，因此皮肤局部的HPA轴在应激诱导的皮肤炎症应答中也具有重要作用。

精神压力通常被认为是银屑病的明确触发因素，许多银屑病患者与医生都认为精神压力会加重银屑病。在银屑病的发生发展过程中，一方面心理应激通过增加HPA轴、SAM、周围神经系统和免疫系统活动，促进炎症因子释放，加速疾病恶化；另一方面皮肤细胞表达的各种神经肽和激素，如P物质、内啡肽、皮质类固醇、E、NE等直接参与调节各种免疫细胞的免疫反应，在应激反应期间，促进炎症反应发生，加重病情。一项关于慢性自发性荨麻疹最新的研究指出，荨麻疹的发生发展与心理应激存在密切关系。慢性应激或急性应激的重复发作会导致HPA轴失调，进而导致负反馈调控异常，使慢性自发性荨麻疹患者体内促炎因子水平增加，导致荨麻疹发病与应激时的神经内分泌反应失衡的恶性循环。 

综上，心理应激能够引发或加重多种炎症性皮肤病，包括特应性皮炎、银屑病、荨麻疹等。有研究显示，皮肤屏障功能障碍是许多皮肤病的一个共同特征， 而心理应激是否通过影响皮肤屏障功能引发或加重多种炎症性皮肤病还需进一步研究。

总结和展望

心理应激可以激活HPA轴和SAM系统，引起儿茶酚胺和糖皮质激素等应激激素持续分泌，导致角质形成细胞功能减弱或功能异常，进而导致皮肤屏障功能障碍。 

阻断应激激素的作用和减缓心理应激的心理干预措施，可能能够减轻心理应激对皮肤屏障功能的有害影响。进一步深入了解心理应激、皮肤屏障功能及炎症性皮肤病之间的关系，可以帮助我们更好地理解心理应激对皮肤健康的影响及其病理机制，改善我们对应激反应性皮肤病的干预和防治。

参考文献：

1.付梦丽，高爽，叶佳滨等.心理应激对皮肤屏障功能的不良影响[J].生理科学进展，10.20059/j.cnki.pps.2024.01.1142.

2.蒋春雷. 应激医学的发展现状与趋势. 军事医学，2023, 47: 641~645.

3.Jamerson TA, Li Q, Sreeskandarajan S, et al. Roles played by stress-induced pathways in driving ethnic heterogeneity for inflammatory skin diseases. Front Immunol, 2022, 13:845655.

3.Marek-Jozefowicz L, Czajkowski R, Borkowska A, et al. The brain-skin axis in psoriasis psychological, psychiatric, hormonal, and dermatological aspects. Int J Mol Sci, 2022, 23:669

4.其它文献（略）