【Blood Cancer J】关于双抗治疗MM中感染的监测、预防和治疗：专家小组共识建议
2023-08-08 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
2022年8月，13名欧美专家组成的小组经过检索文献和会议讨论，提供了双特异性抗体治疗MM患者相关感染的共识建议。
双特异性抗体相关感染
双特异性抗体 (BsAb) 是多发性骨髓瘤 (MM) 治疗中一类新兴的免疫治疗药物，目前处于开发后期的主要是靶向 BCMA 的BsAb（Teclistamab 和 elranatamab，前者已获得FDA批准上市），此外Talquetamab（靶向GPRC5D）和cevostamab（靶向FcRH5）等也正在RRMM中开发。
与常规 MM 治疗方案相比，BsAb的感染风险有所增加，与 BsAbs 相关的感染相关不良事件 (AE) 包括导致感染风险增加的AE，如血细胞减少症和低丙球蛋白血症 (HGG)，及感染 AE 本身。
此外，在 BsAb治疗 MM 的临床试验中观察到与 T 细胞和/或 B 细胞免疫缺陷相关的机会性感染倾向，可能导致严重疾病如耶氏肺孢子菌肺炎 (PJP) 的风险增加，及巨细胞病毒 (CMV) 和乙型肝炎病毒 (HBV) 的再激活。BCMA BsAb治疗的感染率为33%-76%，表明通过 BCMA 信号传导效应的感染风险增加（也有学者认为感染主要是COVID-19，因为BsAb的开发主要处于大流行期间，此外BsAb的感染率高也跟MM本身高感染率有关，原因在于浆细胞的免疫调节功能失调）。
目前已经有 MM 患者感染管理和预防的一般指南和建议，以及感染管理的 CAR T 细胞指南。鉴于BsAb已成为 MM 的治疗选择，也需要关于感染诊断、监测、预防和治疗的指导。
2022年8月，13名欧美专家（12名MM专家和1名感染专家）组成的小组经过检索文献和会议讨论，提供了双特异性抗体治疗MM患者相关感染的共识建议，可用于指导感染风险因素的管理，还可用于指导监测、预防和治疗细菌、病毒和真菌感染，为接受 BsAb 单药治疗或联合治疗的患者的感染风险、预防和管理提供信息。专家小组建议近日发表于《Blood Cancer Journal》，现整理主要内容供各位老师参考，如需原文请联系zhaolongfei169。
专家小组使用会议后分级标准评估推荐等级：
●I级：经验性；但需要更多的数据支持
●IIA和 IIB 级：经验性，可用于支持建议的数据略多
●IIC级：基于常规实践，有足够的支持性证据
●III级：认为是强制性实践，具有强有力的可用证据。
13位作者以1-5分的量表提供建议（分别对应 I-III 级），计算平均评分并四舍五入至最接近的整数。
文献检索结果概述
MM患者使用BsAb的临床试验中的感染数据
由于许多 BsAb 仍处于早期开发阶段，目前可用的感染数据有限。teclistamab 和 elranatamab 有大样本量临床试验：elranatamab的MagnetisMM-3研究队列A（既往无BCMA治疗）中有123例患者，teclistamab的 MajesTEC-1研究中有165例患者（表3）。
感染的风险因素
风险因素概述。所有接受 BsAb 的 MM 患者都应高度警惕感染风险和发生，该小组按患者、疾病和治疗相关因素对分析因素进行了分类（图1）。
共识建议
对于每个单独的 BsAb，单药治疗和联合治疗的数据均尚不成熟，无法从每个建议中得出现阶段的建议，因为许多 BsAb 仍处于早期开发阶段且数据尚未发表。
专家的决定是基于所有 BsAb 单药治疗和联合治疗的建议，但主要基于 teclistamab的I/II 期 MajestTEC-1 研究和 elranatamab 的II 期 MagnetisMM-3 研究的数据，包括部分重点关注其他 BsAb 的较小临床试验，以及借鉴自己的临床经验；原因在于这些研究具有以 II 期推荐剂量接受 BsAb 的最大患者人群。应该注意的是，有较小的 BsAb 研究在亚组中评估了不同的剂量，因此报告的感染发生率是基于不同的给药患者组。
BCMA 以外靶点（如 GPRC5D 和FcRH5）的 BsAb可能具有不同的感染率和风险，取决于剂量、给药间隔和患者特征，未来的建议可能需要考虑这些变量。应该考虑的是，目前 BsAb 临床试验的数据是在既往多线治疗的患者人群中开展的，因此感染风险可能增加【Eur J Cancer】感染在多发性骨髓瘤患者中整体较高，并非仅仅双抗的缺陷。下表总结了小组的主要建议。
接受BsAb治疗的MM患者中感染的监测、治疗和预防建议
（使用手机查看表格可能效果不好，末尾转换为图片版，可放大查看）
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监测 |
预防 |
管理 |
BsAb的行动 |
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风险因素 |
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HGG |
•特别关注该患者人群的Ig水平（IIC级） •用于诊断病毒感染的IgG和IgM血清学检测可常规使用，但应谨慎解读（IIC级） •在Ig治疗期间每月监测Ig水平（IIC级） |
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•专家小组讨论了以下患者的Ig替代治疗： ◎IgG<400mg/dL的患者（IIC级） ◎无论IgG水平如何，发生≥2次荚膜细菌引起的重度复发性感染的患者（IIC级） ◎发生危及生命的感染的患者（III级） ◎有细菌感染且对抗生素治疗无反应或反应不充分的患者（IIC级） •在免疫不全麻痹期间且无危及生命的感染表现的情况下，建议每月IVIG治疗，直至Ig≥400mg/dl（IIC级） |
•Ig治疗期间维持剂量（IIC级） |
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中性粒细胞减少症 |
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•如果即使接受G-CSF治疗但中性粒细胞减少症仍持续或慢性存在，应考虑抗菌或抗真菌预防治疗（IIC级） |
•确诊≥3级中性粒细胞减少症的患者中推荐使用集落刺激因子（III级） •患者存在CRS风险期间避免使用G-CSF（IIB级） |
•中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9/L的中性粒细胞减少症患者或发热性中性粒细胞减少症患者暂停给药，直至中性粒细胞计数恢复至正常水平（IIB级） |
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感染 |
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病毒感染 |
总体 |
•基于患者症状和临床表现（IIC级） •PCR病毒检测，用于诊断病毒感染和再激活（III级） |
•所有RRMM患者给予阿昔洛韦或伐昔洛韦预防HSV和VZV（III级） •使用这些预防性治疗时不建议监测 (IIB) •患者接受MM治疗期间应维持预防治疗，此后由个体医生酌情决定（III级） |
•依赖于感染原 |
•预防期间维持给药 •抗病毒治疗期间暂时停药，直至感染症状临床消退，或直至病毒载量不具有临床意义（IIC级） |
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CMV |
•如果怀疑感染风险，使用CMV DNA拷贝进行监测（IIC级） |
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•口服缬更昔洛韦治疗CMV再激活（IIC级） •替代品：IV膦甲酸钠更昔洛韦（IIC级） •遵循CMV再激活的标准指南 |
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EBV |
•非常规推荐，但应考虑（IIC级） •在持续发热和疲乏的情况下，监测EBV DNA拷贝，以排除EBV DNA再激活（IIB级） |
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•利妥昔单抗用于异基因HSCT后患者（IIA级） |
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VZV |
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•阿昔洛韦或伐昔洛韦（III级）•RRMM患者推荐接种VZV疫苗（IIB级） |
•伐昔洛韦或IV阿昔洛韦用于VZV再激活（根据标准治疗指南），如果遵循当地指南，可使用不同的药物（III级） |
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HBV |
•在开始MM治疗前筛查核心抗体（III级）和表面抗原（III级） •监测核心抗原阳性患者的HBV DNA拷贝数（III级） |
•如果核心抗体阳性，给予预防治疗或监测HBV DNA拷贝，对DNA检测阳性/病毒血症患者进行抢先抗病毒治疗（III级） •如果表面抗原阳性，给予抗病毒预防治疗：根据标准治疗指南在专家的控制下给予恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定（III级）， |
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•预防治疗期间维持给药（III级） •如果患者出现再激活，则停药（IIC级） |
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流感 |
•如果怀疑流感，通过PCR直接检测鼻咽或呼吸道分泌物（III级） |
•接受BsAb的患者和密切接触者推荐接种流感疫苗（III级） •2剂高剂量流感疫苗，至少间隔1个月，可能增加血清保护的可能性（IIC级） |
•根据标准指南，如果确诊为流感，则使用奥司他韦或贝洛昔韦（IIC级） |
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SARS-COV-2 |
•遵循中心方案（III级）•如果怀疑COVID-19，对鼻、鼻咽或呼吸道分泌物进行PCR检测（III级） |
•遵循CDC指导原则或当地卫生当局的疫苗接种指导原则（III级） •用经证实对流行变异株有效的mAb治疗（如果有有效的预防性抗体可用）（IIC级） |
•采用现有疗法治疗，同时考虑合并用药；治疗基于症状和医生评估（III级） |
•COVID-19患者需暂时停药直至临床缓解，以及RT-PCR清除（III级） |
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细菌感染 |
•血液、尿液、痰液和粪便培养。检测选择取决于感染部位（III级） •影像学检查，以提供更高的洞察力并确认感染程度（III级） •用于进一步确认：CT或PET-CT扫描等影像学检查用于肺炎评估、疑似结肠炎、憩室炎或腹腔脓肿，或基于感染部位的手术活检（III级） |
•推荐用于以下患者： ◎长期中性粒细胞减少症（IIC级） ◎感染高风险（IIC级） ◎复发性细菌感染史（IIC级） •在这些情况下，使用左氧氟沙星治疗，一旦患者不再出现中性粒细胞减少症则停止治疗（IIC级） •使用抗菌预防时应考虑发生耐药病原体的风险（IIC级） •不推荐联合抗菌预防性治疗（IIC级） |
•根据感染原，如果可以确定病原体，建议进行针对性治疗（III级） ◎伴随中性粒细胞减少症患者给予广谱抗生素（III级） ◎对于未伴随中性粒细胞减少症（IIC级）的患者，根据感染部位选择左氧氟沙星或等效药物 ◎对于QT间期延长的老年患者：三代头孢菌素（IIC级） •治疗直至症状消退（III级） •不建议治疗微生物定植（IIC级），但治疗可用于免疫功能极端低下的患者（IIB级） |
•预防治疗期间维持给药（III级） •抗菌治疗期间暂时停药，直至感染消退（III级） |
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真菌感染 |
一般 |
•不建议常规监测（IIC级） •如果怀疑曲霉病，进行血清半乳甘露聚糖检测（IIC级） •培养、影像学和诊断检查有助于识别真菌感染（如果怀疑）（III级） •鼻窦炎患者活检确认霉菌（III级） |
•不推荐（IIC级），除非患者既往有真菌感染史（IIC级）、长期中性粒细胞减少症（IIC级）或长期使用大剂量皮质类固醇史（<2周）（IIC级） •与传染病专家协商后给予预防治疗，如果可用（III级） •如果采用预防治疗：推荐使用氟康唑（IIC级） •可以考虑使用伊曲康唑和伏立康唑（IIC级） •不建议在抗真菌预防治疗期间进行监测，除非疑似曲霉病，并且取决于患者风险（IIC级） |
•取决于感染原和检查 •按照传染病指南治疗，并咨询传染病专业人员（III级） |
•预防治疗期间维持给药，必要时（III级） •在抗真菌治疗期间暂停用药，直至症状消退（III级） |
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耶氏肺孢子菌感染 |
•不建议常规监测（III级） •单独审查每个病例（III级） |
•所有患者的推荐预防手段（III级） •甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（IIC级）、氨苯砜或阿托伐醌（如果对磺酰胺过敏）（IIC级） •中性粒细胞减少症患者使用吸入性或静脉注射戊烷脒（IIB级） |
•根据耶氏肺孢子虫肺炎的标准抗菌方案进行治疗： ◎复方磺胺甲恶唑，连续21天（III级） ◎阿托伐醌750 mg po BID，持续21天（轻度病例，磺胺类药物过敏）（III级） ◎克林霉素和伯氨喹，持续21天（对于中度/重度病例，磺胺类药物过敏）（IIC级） |
•预防治疗期间维持给药（IIC级） |
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疫苗接种 |
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•遵循减毒活疫苗使用的一般指南，但应注意，活疫苗禁用于MM患者（IIC级） •确保干细胞移植后疫苗接种（III级） •在无移植史的患者中，根据CDC指南推荐接种COVID-19疫苗（III级） •建议无移植史的患者每年接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和水痘带状疱疹疫苗（III级） •密切接触者应接种季节性疫苗（III级） •护理MM患者的医疗人员应充分免疫接种，并应接受季节性疫苗（III级） •在前往感染流行区之前，患者应接受旅行疫苗接种，并咨询疾病专家（III级） |
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参考文献
Raje N,et al. Monitoring, prophylaxis, and treatment of infections in patients with MM receiving bispecific antibody therapy: consensus recommendations from an expert panel.Blood Cancer J . 2023 Aug 1;13(1):116. doi: 10.1038/s41408-023-00879-7.
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