柳叶刀子刊《eClinicalMedicine》：聚乙二醇精氨酸酶治疗精氨酸酶1缺乏症的疗效和安全性

精氨酸酶1缺乏症（Arginase 1 Deficiency，ARG1-D）是一种罕见的遗传性代谢疾病，精氨酸酶1是尿素循环中最后一步发挥作用的水解酶，将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。编码精氨酸酶1的ARG1基因突变是导致精氨酸酶缺乏症的病因。基因突变后形成的精氨酸酶1不能将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，导致尿素循环中断，氨不能形成尿素排出体外，高氨血症导致肝脏损害和脑病。

ARG1-D的标志性特征是进行性痉挛性瘫痪，导致步态异常、行走和爬楼梯困难以及需要辅助设备。大多数患者最终会出现粗大运动功能和活动能力受损，可能无法行走或依赖轮椅，还可能出现发育迟缓和/或发育倒退、认知障碍和癫痫发作。

患者需要终身治疗和监测，并采用严格的多模式管理方案。大多数已发表病例的死亡年龄小于50岁。标准治疗包括限制蛋白质饮食、必需氨基酸补充和对症治疗。目前的指南建议将精氨酸水平降低至≤200 μmol/L，但通过饮食限制很难实现。因此，迫切需要降低精氨酸水平、阻止疾病进展和改善临床结果的有效治疗。

聚乙二醇精氨酸酶是一种重组、钴取代和聚乙二醇化的精氨酸酶替代疗法，由于钴取代和半衰期延长，其催化活性增加。在一项开放标签的1/2期研究中，16名患者接受了标准（均采用蛋白质限制饮食）治疗，每周使用聚乙二醇化精氨酸酶治疗可显著降低精氨酸水平并改善功能活动度。在长期延长治疗2年后，100%的患者精氨酸浓度≤200 μmol/L。

国外研究团队进行了一项3期随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，旨在研究与安慰剂相比，聚乙二醇精氨酸酶在降低精氨酸水平和改善临床结果方面的有效性和安全性，ARG1-D患者以2：1随机分配进行每周静脉/皮下注射一次聚乙二醇精氨酸酶或安慰剂，并结合个体化疾病管理。研究在7个国家进行；美国、英国、加拿大、奥地利、法国、德国、意大利。24周后主要研究终点是与基线相比发生变化，关键次要终点是第24周时粗大运动功能测量E部分（GMFM-E）和2分钟步行试验（2MWT）与基线相比的变化。

研究自2019年5月1日-2021年3月29日期间，共纳入32名患者并随机分组（其中安慰剂组11人）。在第24周，聚乙二醇精氨酸酶将平均精氨酸水平从354.0 μmol/L降至86.4 μmol/L，而安慰剂组为464.7至426.6 μm ol/L（95%可信区间：67.1%，83.5%；P＜0.0001）。

此外，经聚乙二醇精氨酸酶治疗后，患者临床相关功能活动度得到改善。聚乙二醇精氨酸酶耐受性良好，不良事件大多为一过性和轻度/中度。

研究结果支持聚乙二醇精氨酸酶作为第一种潜在的治疗方法，使ARG1-D患者的精氨酸水平正常化，并实现临床上有意义的功能活动度改善。

参考文献：

DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102405