Blood Cancer J：R-CEOP是不适合蒽环类DLBCL患者一线治疗的首选？
2022-09-12 聊聊血液 聊聊血液
荷兰学者开展了一项基于人群的倾向性评分匹配研究，旨在确定 R-CEOP （相对于R-CHOP）在不适合蒽环类的 DLBCL 患者中的疗效，研究结果近期发表于《Blood Cancer Journal》
R-CHOP是弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)的标准方案，但与所有蒽环类药物一样，多柔比星存在剂量依赖性心脏毒性，尤其是充血性心力衰竭患者和既往暴露于蒽环类药物的患者禁忌多柔比星。对于不适合蒽环类药物的患者，多柔比星常被依托泊苷取代(R-CEOP)，但关于该方案的疗效数据很少。最近加拿大的两项基于人群的研究报告了 R-CEOP 的结局。R-CEOP 是可行的，但两项研究的结果矛盾：一项研究显示 R-CEOP 治疗患者的结局较差，但另一项研究未观察到 R-CEOP 和 R-CHOP 之间疾病特异性生存期 (DSS) 的差异，因此需要进行随机临床研究来公平的评估 R-CEOP 与 R-CHOP 相比的疗效。
然而在不适合蒽环类药物治疗的患者中进行 RCT 是不道德的，因为随机分配到阿霉素组的患者由于其心功能不全会出现严重的心脏毒性，因此需要使用基于人群的数据进行倾向性评分匹配。因此荷兰学者开展了一项基于人群的倾向性评分匹配研究，旨在确定 R-CEOP （相对于R-CHOP）在不适合蒽环类的 DLBCL 患者中的疗效，研究结果近期发表于《Blood Cancer Journal》。
研究设计
作者使用荷兰癌症登记研究 (NCR)确定了2014年至2018年间所有接受至少1个周期 R-CHOP 或 R-CEOP 治疗的≥18岁 DLBCL 患者，通过与全国人口登记网络的年度链接获得所有患者的最新已知生命状态信息（即存活、死亡或移民）。
如果患者接受≥50%的依托泊苷而非多柔比星周期，则分配到 R-CEOP 组。主要终点为无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和相对生存期 (RS)，次要终点为总缓解率 (ORR)。RS 定义为患者队列的总生存期 (OS) 与一般人群等效组的预期 OS 的比值，按年龄、性别和年份与患者匹配，可反映与 DLBCL 诊断相关的总体超额死亡率，从而在缺乏死因信息的情况下估计DSS。
R-CEOP 患者与 R-CHOP 患者按1：4的比例进行倾向性评分匹配，包括年龄、性别、Ann Arbor分期和国际预后指数 (IPI) 评分，以解释基线差异。
87例 R-CEOP治疗的DLBCL 患者与333例 R-CHOP 治疗的 DLBCL 患者匹配并纳入研究。全组患者的中位年龄为74岁，67%为晚期 (Ann Arbor≥3)；共有42例 (48%) 患者高危（IPI评分≥3）。在接受 R-CEOP 治疗的87例患者中，27例患者 (31%) 既往患有恶性肿瘤，而接受 R-CHOP 治疗的73例患者 (22%) 既往患有恶性肿瘤。根据 R-CEOP 和 R-CHOP 的基线特征见表1。
R-CEOP 和 R-CHOP 方案的中位给药周期数均为6。在接受 R-CEOP 治疗的87例患者中，67例 (77%) 仅接受 R-CEOP 治疗，20例 (23%) 同时接受 R-CEOP 和 R-CHOP 治疗，其中 R-CEOP 的中位周期数为5，R-CHOP为2。接受 R-CEOP 治疗的患者13例患者 (15%) 接受了后续放疗，而 R-CHOP 组为48例患者 (14%)。R-CEOP 治疗的3例患者 (3%) 接受了 CNS 预防，而 R-CHOP 治疗的21例患者 (6%) 接受了 CNS 预防。
接受 R-CEOP 治疗的患者与接受 R-CHOP 治疗的患者的 ORR 无显著差异（分别为75% vs. 83%；p= 0.15；图1）；R-CEOP和 R-CHOP 组的 CR 率分别为61%和72% (p= 0.21)。
中位随访38个月，R-CEOP 组的4年 PFS（48%）劣于R-CHOP（58%，P=0.03，图2A），4年OS分别为48%和62%（p= 0.05，图2B），但4年相对生存率 (RS)无显著差异（54% VS 71%；p= 0.77，图2C）。
在多变量分析中，与 R-CHOP 治疗患者相比，R-CEOP治疗患者的死亡 (HR= 1.4) 和复发 (HR= 1.4) 风险均有所增加，并且受到男性、Ann Arbor III/IV期、IPI评分≥3和< 6个治疗周期的负面影响（表2）。
这项基于荷兰人群的 DLBCL患者研究证实R-CEOP治疗患者的OS劣于R-CHOP，但 RS 无统计学差异，与之前的研究一致；但与本研究 (14%) 相比，之前研究中R-CEOP 和 R-CHOP 治疗的患者之间的 OS 差异更大 (18-20%)。此外之前报道中R-CHOP和R-CEOP的DSS结果有矛盾。在本研究中，两个治疗组的4年 RS 估计值相似，表明研究中的OS差异很可能与淋巴瘤无关。
对于多柔比星禁忌的新诊断 DLBCL 患者，还有其他几种潜在的治疗选择。有研究在DLBCL患者中评估了非聚乙二醇化多柔比星脂质体，未观察到心脏毒性差异。联合利妥昔单抗后，无蒽环类方案包括环磷酰胺、长春新碱和泼尼松 (R-COP)、吉西他滨和奥沙利铂 (R-GemOx)、来那度胺 (R2)、苯达莫司汀、吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙 (R-GCVP)，虽然这些方案通常耐受良好，2年 OS 范围为38-65%，但他们属于姑息治疗。最近，双特异性抗体 (CD3xCD20) mosunetuzumab和pixantrone分别在不适合和不适合蒽环类药物的 DLBCL 患者中显示出令人鼓舞的结果和可耐受的毒性。
总之，这项基于荷兰全国人群的研究表明，R-CEOP是不适合蒽环类患者的替代方案；本研究中两种方案的 RS 率相似，二OS的差异最有可能是由于合并症。作者认为，R-CEOP是不适合蒽环类患者的首选治疗。
参考文献
Diana Al-Sarayfi,et al. R-CEOP as first-line treatment for anthracycline-ineligible patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood Cancer J . 2022 Sep 2;12(9):125. doi: 10.1038/s41408-022-00723-4.
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