【Chin Med J】临床或生物学高危的年轻DLBCL患者一线风险调适治疗预后良好

DLBCL

R-CHOP方案显著改善了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)者的结局，但仍有约三分之一的患者会出现疾病进展，导致长期生存率为50%-60%。通过调整 R-CHOP 给药方案以改善 DLBCL 患者结局的努力收效甚微，加入新药（即R-CHOP+X）仅可使特定患者亚组获益。而强化免疫化疗 (IIC) 则显示出良好的前景和成本效益，例如剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗 (DA-EPOCH-R) 方案可改善结局，尤其是对于伴高危临床特征的患者，且通常耐受良好。此外，DLBCL生物学的进展已经确定了特定的高危因素，如双打击/三打击 (DH/TH) 和 TP5异常。

因此，中国医学科学院血液病医院学者在2012年启动了一项计划的观察性研究，采用风险调适（risk-adapted）治疗模式，通过整合年龄调整的国际预后指数 (aaIPI) 和生物学高危 (bio-HR) 特征，旨在优化年轻 DLBCL 患者的结局。研究结果近日发表于《Chinese Medical Journal》，通讯作者为邹德慧教授。

研究方法

该研究基于中国医学科学院血液病医院的国家血液病纵向队列(National Longitudinal Cohort of Hematological Diseases,NICHE)，纳入2012-2021年共310例连续初治DLBCL患者，患者为14-65岁、活检证实的 DLBCL，并排除原发性中枢神经系统 (CNS) 或睾丸淋巴瘤、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤或有惰性淋巴瘤病史的患者。

生物学高危特征包括DH/TH、TP53缺失、双表达 (DE)、肿瘤蛋白 P53 表达 (P53+)和CD5表达 (CD5+)。高危 (HR) 组 (aaIPI≥2) 患者接受IIC：(a)DA-EP(D)OCH-R（用地塞米松替代泼尼松以增强 CNS 渗透）；(b)R-hyperCVAD/MA，包括利妥昔单抗+超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替给药。低危 (LR) 组 (aaIPI<2) 患者主要接受R-CHOP，而具有生物学 HR 特征的患者主要接受 IIC 治疗。所有方案均每21天给药1次，共6-8个周期。

使用2014年 Lugano 标准，在中期（3-4个治疗周期）和终末期使用正电子发射断层扫描或计算机断层扫描评估缓解。主要终点为无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，次要终点为缓解率。

研究结果

研究共纳入310例患者，HR组128例，LR组182例。中位年龄49岁（14-65岁），男性占51.6%(160/310)，Ⅲ/Ⅳ期疾病占58.7%(182/310) ，结外受累占61.9%(192/310)。尤其是 HR 组患者，几乎所有患者 (99.2%[127/128]) 均为晚期，23.8%(30/126) 的患者有骨髓受累。生物学 HR 特征方面，HR组DE(39.8%[41/103] vs. 20.1%[33/131])、MYC重排 (20.0%[17/85] vs. 9.8%[13/132]) 和 DH/TH 状态 (9.6%[10/104] vs. 5.2%[7/134]) 的患者比例均高于 LR 组。

中位治疗周期数为6（2-8个周期）。308例患者接受至少2个周期治疗，可进行治疗结束缓解评估，总缓解率 (ORR) 和完全缓解 (CR) 率分别为91.2%(281/308) 和79.9%(246/308)。对于 HR 组患者，86.7%(111/128) 接受IIC：DA-EP(D)OCH-R是最常用的方案 (n=101)，其次为R-hyper CVAD/MA(n=10)，OR 和 CR 率分别为85.9%(110/128) 和65.6%(84/128)。此外，42例 (32.8%) 患者接受自体干细胞移植 (ASCT) 作为巩固治疗，治疗完成时总 CR 率达到69.5%(89/128)。LR 组分别有86例 (47.3%) 和96例 (52.7%) 患者接受 IIC 和 R-CHOP 治疗，162例 (90.0%) 获得 CR。

约24.5%(76/310) 的患者接受大剂量静脉注射甲氨蝶呤，33.5%(104/310) 的患者至少接受一次鞘内治疗。10例(3.2%)患者CNS 复发，大多数 (n=9) 见于 HR 组。中位随访42.8个月，73例 (23.5%) 出现疾病进展，42例 (13.5%) 死亡。最常见的死亡原因为原发性疾病，仅3例 (1%) 患者死于治疗相关感染。

对于整个队列，5年 PFS 和 OS 率分别为75.1%和84.4%。根据 aaIPI 的生存率如图1A、B所示。aaIPI值为0、1、2、3的患者估计5年 OS 率分别为94.9%、87.8%、73.6%、72.7%。aaIPI 评分为2分和3分的患者PFS(P=0.958) 和OS(P=0.795) 差异无统计学意义。

HR 组（aaIPI≥2）患者的5年 PFS 和 OS 率分别为63.5%和73.5% [图1C]。在 HR 组中，接受 ASCT 的患者的5年 PFS 优于未接受 ASCT 的患者 (86.9% vs. 64.7%，P=0.024)，但 OS 未观察到显著差异。与无生物学HR特征的患者相比，具有至少一种生物 HR 特征的患者的生存期无显著差异，但亚组分析显示 IIC 可以减轻DE 相关的不良预后，而TP53缺失或 DH/TH的患者仍表现出较差的生存结局。多变量 Cox 分析确定 TP53 缺失和 DH/TH 状态是与较短的PFS（P=0.006和P=0.010）和OS（P=0.039和P=0.006）独立相关的因素。

LR 组（aaIPI<2）患者的5年 PFS 和 OS 率较高，分别为83.7% 和92.2% [图1D]。IIC 组与 R-CHOP 组间的5年PFS（87.9%和79.7%）和OS（93.9%和90.6%）相似，表明对患者生存期影响极佳。与无生物学 HR 特征的患者相比，具有生物学 HR 特征的患者生存未见较差。对93例具有生物学HR 特征的患者进行多变量 Cox 分析表明，仅 R-CHOP 治疗和aaIPI=1与较差的 PFS 独立相关。

总结

该观察性研究纳入310例接受 IIC 或 R-CHOP 治疗的初治DLBCL 患者连续队列。大多数患者 (94.2%，292/310) 完成了至少4个周期的计划免疫化疗，证明该治疗策略在年轻患者中可行。尽管41.3%的患者aaIPI>1，但仍观察到显著较高的 CR 率（79.9%），5年 PFS 和 OS 率分别为75.1%和84.4%。

该研究证实了风险调适策略对初治、年轻 DLBCL 患者的可行性和成本效益。IIC方案，尤其是DA-EP(D)OCH-R，通常耐受良好，并使得具有临床或生物学高危特征的患者结局改善。

参考文献

Zou H, et al. Favorable outcomes of front-line risk-adapted therapy in young patients with diffuse large B-cell lymphoma with clinically or biologically high-risk features.Chin Med J (Engl) . 2023 Dec 7. doi: 10.1097/CM9.0000000000002940.