Mol Ther:上海药物所发现整合素aIIbβ3的种属差异与单抗诱导的血小板减少症相关

2018-05-29 上海药物所 中国生物技术网

在目前世界范围内,治疗性单克隆抗体(Monoclonal antibodies,mAbs)销售额已达数百亿美元,占到整个生物制药市场份额的三成以上。虽然大部分mAbs在人体中能够良好地耐受,但也依然会造成包括免疫反应、感染性疾病、自身免疫疾病、血小板减少、血栓形成障碍、皮炎及心血管毒性等毒副作用。因此,如何在药物研发前期尽早地发现mAbs造成的不良反应显得极为重要。

在目前世界范围内,治疗性单克隆抗体(Monoclonal antibodies,mAbs)销售额已达数百亿美元,占到整个生物制药市场份额的三成以上。虽然大部分mAbs在人体中能够良好地耐受,但也依然会造成包括免疫反应、感染性疾病、自身免疫疾病、血小板减少、血栓形成障碍、皮炎及心血管毒性等毒副作用。因此,如何在药物研发前期尽早地发现mAbs造成的不良反应显得极为重要。

然而,目前对于生物制品的临床前安全性评价依旧存在不足与挑战。其中,相关动物种属的选择至关重要,也是一项难点。非人灵长类(non-human primate,NHP)通常被认为是对生物制品的非临床安全性测试的最合适动物种属。其中,食蟹猴因体型较小、用药量小,是在毒理学研究中最受推荐且使用最广泛的NHP。但由于食蟹猴与人之间仍存在种属差异,选择食蟹猴进行mAbs临床前安全性评价面临两方面挑战:一方面在食蟹猴上未能预测在人体上的一些毒性反应,如TGN1412;另一方面,食蟹猴上出现的毒副反应不一定在人体上出现,如奥马珠单抗。这些情况都将导致研发机构数千万元的经济损失。

4月7日,国际学术期刊Molecular Therapy在线发表了中国科学院上海药物研究所药物安全评价中心谭敏佳课题组以及蒋华良课题组共同合作的研究成果:Species-Specific Involvement of Integrin aIIbβ3 in a Monoclonal Antibody CH12 Triggers Off-Target Thrombocytopenia in Cynomolgus Monkeys。该研究报道了我国自主研发的抗肿瘤新药CH12在临床前安全性评价中,会诱导食蟹猴产生血小板减少症,且该毒性具有种属差异。在食蟹猴静脉单次及重复剂量给药后,出现非预期的急性血小板减少症,与给药前相比,血小板在几小时内降低了90-95%。而大鼠单剂量或重复给予CH12后,并未发现药物相关性不良反应。机制研究发现CH12通过脱靶效应与血小板膜受体αIIbβ3结合导致其活化,造成外周血中血小板破坏增多,诱发血小板减少症。

体外实验也发现CH12能够与食蟹猴外周血来源的血小板结合并导致其活化,但不与人外周血来源血小板结合,也不能使其活化。此外,以人的αIIbβ3蛋白3D结构为基础,构建食蟹猴与大鼠的3D结构并进行对比,发现食蟹猴的αIIb亚基的配体结合口袋中存在一个特异性的环,氨基酸序列为“DKR”,该环可能是造成CH12能够唯独与食蟹猴的αIIbβ3结合的原因。综上,CH12在临床上诱导人体出现血小板降低风险较小。

单抗诱导的该类食蟹猴血小板减少症已被多次报道,但鉴于对mAbs诱导的该类毒性分子机制研究不深入,相关的种属差异认识不足,多个治疗性mAbs因此而终止研发,带给研发机构很大的经济损失。该研究通过深入探讨CH12的食蟹猴特异性血小板减少毒性的分子毒理学机制,以及其中涉及到的种属差异,为评估和预测人体临床试验的不良反应提供科学依据。

上海药物所药物安全评价中心博士张亦婷及副研究员孙建华为论文的共同第一作者,研究员宫丽崑、任进为论文的共同通讯作者。该研究工作获得了国家新药创制专项、上海药物所自主部署项目的资助。

原始出处:

相关资讯

张会来教授:PD-1/PD-L1单克隆抗体在恶性淋巴瘤的研究方向与热点问题

免疫检查点已成为当今肿瘤治疗最热门的领域之一,PD-1/ PD-L1作为免疫检查点最重要代表,目前已有6个抗体成功获得美国FDA 批准,包括三个PD-1抗体Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab,三个PD-L1抗体Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab。我国NMPA也批准5个抗体,包括Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单

Sci Rep:在小鼠同种异体角膜移植中抗LAP单克隆抗体下调CD4+ LAP+ T细胞

北京同仁眼科中心和首都医科大学附属北京佑安医院眼科的Li S近日在Sci Rep发表了一项工作,他们通过使用抗LAP mAb,下调其表达,来研究CD4+ LAP+ T细胞在小鼠角膜移植物存活中的作用。

Nature:突破!单克隆抗体或有望治疗冠心病!

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现,抗氧化磷脂(OxPL)抗体通过与细胞表的氧化磷脂(OxPL)结合,不仅可以阻断小鼠体内的炎症反应, 即使在高脂饮食中,抗体还能保护小鼠免受动脉斑块形成,动脉硬化和肝脏疾病的侵袭,并延长其寿命。这篇文章发表于近日的《Nature》杂志。

【2018 ASCO】“治愈”卡特总统的恶性黑色素瘤免疫治疗新进展

黑色素瘤以发病率低、死亡率高、治疗难度大而被称之为“癌中之王”,而晚期黑色素瘤更被称为是“不能治疗”疾病。世界范围内恶性黑色素瘤发病率呈逐年上升的趋势,而近几十年来,以化疗为主的标准治疗对这类疾病却捉襟见肘。

Cell Rep:抗寨卡病毒人源单克隆抗体研究获进展

寨卡病毒是以埃及伊蚊等为媒介传播的黄热病毒,也可通过血液、母婴和性接触传播。寨卡病毒感染导致新生儿小颅畸形症以及格林-巴利综合症等严重神经系统疾病受到了国际上的密切关注,世界卫生组织将此次寨卡疫情宣布为“国际关注的突发公共卫生事件”。截至目前,临床上仍没有针对寨卡病毒的特异性治疗药物和预防性疫苗正式上市。中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员许执恒、清华大学医学院教授张林琦和广州市第八人民医院教授

Leukemia:复发/难治性MM治疗进展:新药、单克隆抗体及免疫治疗

近年,尽管随着蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节剂(IMiDs)等新药的出现,多发性骨髓瘤(MM)的疗效及预后获得了显著的改善,但绝大部分MM患者仍最终出现疾病复发及进展。总体而言,复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)仍是治疗上的难点,因此也是当前临床研究的热点方向。那么,如何全面快速地Get到RRMM的最新治疗进展呢?CS Chim教授等在Leukemia杂志上发表了一篇关于RRMM研究进展的综述