Blood:化疗诱导的耐药突变促进ALL复发

2019-10-25 qinqiyun 梅斯原创

为了研究急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发机制,研究人员对103组确诊-复发-生殖细胞三样本进行了全基因组测序,并对16位患者的208份连续的样本进行深度测序。复发特异性的体细胞变异富集在12个与药物反应相关的基因(NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2)上。这些突变在复发极早期的发生率为17%(确诊后

中心点:

ALL化疗时诱导的突变可能会导致耐药突变,进而导致复发。

摘要:

为了研究急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发机制,研究人员对103组确诊-复发-生殖细胞三样本进行了全基因组测序,并对16位患者的208份连续的样本进行深度测序。复发特异性的体细胞变异富集在12个与药物反应相关的基因(NR3C1、NR3C2、TP53、NT5C2、FPGS、CREBBP、MSH2、MSH6、PMS2、WHSC1、PRPS1和PRPS2)上。这些突变在复发极早期的发生率为17%(确诊后9个月内),在复发早期的发生率为65%(确诊后9-36个月),在复发完全的发生率为32%(确诊36个月后)。

聚合进化,即多个亚克隆在同一耐药基因上发生突变,见于6例复发病例,并用单细胞测序证实了其中1例。进一步分析发现早期获得复发耐药通常经过两个步骤,先是持续的克隆在初始治疗中存活下来,然后在后续治疗中获得真正的耐药突变。

相反,极早期复发是由已存在的抗性克隆引起的。两个新型的复发特异性的突变特征,其中一种是基于体外药物暴露实验的硫基嘌呤治疗引起的,在复发的早期和晚期都有存在,但在2540例不同类型癌症的诊断样本中和129例非ALL复发样本中没有发现。新型突变特征见于27%的复发性ALLs,可解释46%的NT5C2、PRPS1、NR3C1和TP53基因上的获得性耐药突变。

本研究结果表明,化疗诱导的耐药突变是儿科ALL复发的一个原因。

原始出处:

Benshang Li, et al.Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia.Blood. 2019002220. https://doi.org/10.1182/blood.2019002220

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作者:QQY

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