AIM：伴CKD糖尿病者降糖宜适度

　　加拿大一项研究表明，糖化血红蛋白（HbA1c）水平过高（＞9%）或过低（＜6.5%）均会增加糖尿病（DM）患者发生肾功能衰竭甚至死亡的风险。论文11月28日发表于《内科学文献》[Arch Intern Med 2011，171（21）：1920]杂志。

　　该研究纳入估计的肾小球滤过率（eGFR）为15.0 ～59.9 ml（/min·1.73m2）的DM患者23296例，通过检测HbA1c水平，患者被分为＜7%，7%～9%，＞9%三组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善具有慢性肾脏病（CKD）的DM患者预后。

　　结果为，在中位随访46个月后，有3665例患者死亡，401例发展至终末期肾病（ESRD）。

　　HbA1c＞9%与研究所评估的5项预后（死亡、肾脏病进展、新发ESRD、心血管事件和全因住院）均呈强独立（与eGFR无关）相关（P＜0.001）。但死亡率与HbA1c水平的相关性呈“U”型，即当HbA1c＜6.5%或＞8.0%时，DM患者的死亡率均升高。

　　此外，较高的HbA1c水平与较高的ESRD发生风险间的相关性，随eGFR的降低而减弱（P＜0.001）。当患者的eGFR为 30.0～59.9 ml/（min·1.73m2）时，与HbA1c＜7%者相比， HbA1c为7%～9%或＞9%者发生ESRD的风险分别增加 22%和152%；而当患者的eGFR为15.0～29.9 ml（/min·1.73m2）时，与前者相比，后两者发生ESRD的风险仅分别增加3%和 13%。

　　■ 同期述评

　　研究存缺陷 治疗须谨慎

　　美国北卡罗来纳州威克森林大学医学院 戈夫（Goff）

　　在上述加拿大的研究中，研究者探讨了在伴发了CKD（3或4期）的DM患者中，DM控制程度与其心、肾预后间的关系。结果显示，与较低的HbA1c水平相比，当HbA1c较高时，CKD3期和4期患者间除ESRD的发生风险具有显著差异外，两组其余各项预后（全因死亡、全因住院、心梗、卒中、心衰及血肌酐加倍）均无显著差异。于是，研究者认为，对于肾功能而言，存在一个“无法逆转的节点”，即超过该节点后，单纯血糖控制可能已不足以预防肾功能丧失。但该研究有以下问题须注意。

　　首先，在本研究所观察的2项与肾脏预后相关的指标中，较高的HbA1c水平与持续性血肌酐加倍相关，但与CKD分期无关；而ESRD发生风险与较高的 HbA1c水平间的相关性却存在CKD分期的差异，这2项肾脏预后与血糖控制间相关性的不一致性，不禁令人质疑较高的HbA1c水平在不同CKD分期患者间所致ESRD风险不同的临床重要性。其次，本研究中共检测了HbA1c水平与心血管事件等7项预后间的可能相关性，那么出现1项具有显著相关性（P＜0.05）的概率是30.2%。再次，当得出临床推理时，亦应考虑绝对风险差，但研究者并未报告校正后的估计发生风险。例如，对于CKD3期且 HbA1c水平较低的患者，其ESRD的累积发生率为0.39%，而研究所示HbA1c水平较高患者的ESRD的校正风险比（HR）为2.52，则后者发生ESRD的校正后的累积发生率为0.99%，那么CKD3期较高HbA1c水平与较低水平患者间发生ESRD的校正后的绝对风险差为0.60%；同理可算出，CKD4期较高HbA1c水平与较低水平患者间发生ESRD的校正后的绝对风险差为1.41%。若再估计一下治疗对此两组患者间的影响，即对 CKD3期和4期且HbA1c水平较低的患者，每欲预防1例ESRD新发病例则分别须治疗168和71例患者，这意味着，强化血糖控制在CKD4期患者中可获得优于CKD3期患者的效果，而这显然与研究者单纯基于相对风险而得出的结论相悖。

　　鉴于上述问题，临床医师应该怎么做？首先，尽管关于治疗效果的证据基础不完整，但上述研究强调了高HbA1c水平是心血管和肾脏预后的风险标志。在缺乏针对伴发了晚期CKD的DM患者的特异性研究证据的情况下，应审慎对待临床实践，在使治疗措施可能具有的严重不良反应最小化的同时管理好各种危险因素。其次，应进行更多的研究，以证实针对各种危险因素的治疗措施在管理伴发了晚期CKD的DM患者中的价值。

点评

　　加拿大这项基于人群队列研究的入选患者均为伴CKD3～4期的老年DM患者，其结果表明，HbA1c水平过高（＞9%）会增加患者新发生ESRD和死亡的风险，严格控制血糖（HbA1c＜6.5%）并不能减少新发生ESRD的比例，但死亡风险却明显增加。目前，我国DM总人数中的55%为老年人，且我国老年CKD的发病率也在37%左右，因此，这一结论对临床医师制定DM伴CKD老年患者降糖目标具有一定参考价值。

　　在今年发表于Arch Intern Med杂志的另一项研究中，研究者对血糖控制较差、年龄＞70岁的患者进行了为期3天的动态血糖监测，结果发现，在HbA1c值（8%～9%）较高的受试者中，60%至少发生过一次血糖低于70 mg/dl。这提示，HbA1c水平高的老年人也有频发低血糖的可能。因此，有经验的老年科医师更为重视的是在降糖过程中如何预防低血糖的发生。

　　中华医学会内分泌病学分会于今年发表的《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》中提出，应根据患者的不同情况，对其HbA1c应达到的水平进行分层控制。对于65岁以上老年人，HbA1c控制在＜7.0%即可；对于低血糖高危人群、预期生存期较短或已有心血管疾病的老年人，HbA1c的控制目标可进一步放宽。老年DM患者的血糖控制目标并非是追求某个HbA1c值，而应是没有低血糖危险的最佳血糖值。事实上，许多研究均表明，强化治疗并未显著改善老年患者的预后，对于伴有肾功能不全的老年患者，无论是降糖还是降压、降脂治疗均须适度。

　　当然，加拿大这项研究为回顾性队列资料，其对于许多可能会促进患者肾功能恶化或导致死亡的原因不可能有准确的界定。例如，在2型DM患者中，代谢综合征（MS）的发生率可高达50%以上，而MS各组分（如肥胖、高血压、血脂代谢异常等）的单独存在即可加重肾脏损害；此外，老年CKD患者（尤其是伴有蛋白尿、糖尿病或高血压者）易伴发急性肾损伤（AKI），而AKI的发生是CKD进展的重要促进因素。因此，要坐实“HbA1c水平过高或过低均会增加DM伴CKD老年患者新发生ESRD和死亡风险”这一结论，尚须有设计更严格的前瞻性研究结果来证实。