我们是否忽略了米非司酮在异位妊娠治疗中的作用？

近期《Human Reproduction》杂志发表了一篇题为《Have we overlooked the role of mifepristone for the medical management of tubal ectopic pregnancy?》的文章，旨在探究我们是否忽略了米非司酮在异位妊娠药物治疗中的作用？

简介

受精卵着床于子宫体腔以外称为异位妊娠，以输卵管妊娠最多见（约97%）。约占所有妊娠的1%，是早期妊娠孕妇死亡的首要原因，占英国每年妊娠相关死亡的3%。异位妊娠破裂时，必须行手术治疗以阻止发生危及生命的出血，随着超声技术和生物学标志物的发展，异位妊娠可以在此之前得以早期诊断。研究发现，对于一些经过谨慎选择的病例（血流动力学稳定，血HCG水平较低或呈下降趋势，超声早期诊断），可以采取药物或期待治疗。相较于传统手术切除患侧输卵管，提供了一种可替代的非手术治疗方法。甲氨蝶呤，是一种抗叶酸类药物，对有活性的妊娠组织有害，是异位妊娠药物治疗最常用的药物。

然而，甲氨蝶呤治疗中仍有30%的患者因治疗失败或妊娠破裂需要急诊手术治疗。而妊娠破裂往往导致危及生命的腹腔内出血，使得患者即便最初接受了药物治疗，仍需在急诊手术中切除受累的输卵管。文献报道，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的成功率为65%至90%。然而，新近发表的甲氨蝶呤+吉非替尼与单用甲氨蝶呤GEM3试验让我们可以确信，尽管经过甲氨蝶呤治疗，手术的风险仍高达29%。此外，由于甲氨蝶呤的抗叶酸作用使其具有胚胎毒性，因此英国指南建议下次妊娠应在单剂甲氨蝶呤治疗后至少三个月，而很多医院建议如果使用了2次甲氨蝶呤，下次妊娠应在用药后6个月之后。据文献报道，大约有3%到27%的异位妊娠患者需要2次甲氨蝶呤治疗。虽然有关甲氨蝶呤治疗异位妊娠后需要避孕以避免其胚胎毒性的证据有限，这样的等待时间对于期望尽快生育的患者来说是难以接受的。此外，甲氨蝶呤治疗异位妊娠往往需要数周，导致了住院时间长，治疗成功率不确定以及一段时期内需要避孕。甲氨蝶呤还具有一些潜在的副作用，如较为少见的肝硬化、肾功能衰竭、肺炎、胃溃疡和骨髓抑制等，而口腔炎、胃肠胀气、一过性肝功能损伤则较为常见。人们开始尝试其他药物，但一直没有找到替代甲氨蝶呤的有效药物。

米非司酮的潜在作用

米非司酮具有抗孕激素作用，故可削弱其在早期妊娠中的作用。米非司酮被广泛应用于流产中，且最近的试验表明配伍米索前列醇效果优于单用米非司酮。2019年发表的一项Cochrane综述表明证据存在差异且质量较低。在早期和中期人工流产中，与单用米索前列醇相比，米非司酮配伍米索前列醇增加了吸宫术的有效性。

米非司酮在异位妊娠药物治疗中的作用可能被忽略。近20年来，欧洲有2项小规模的随机对照研究表明米非司酮可作为甲氨蝶呤治疗异位妊娠的辅助用药。Gazvani等报道，每组各纳入25名患者，米非司酮组的有效性从72%上升至88%（OR 2.85（95%CI 0.54-19.17）），而Rozenberg等报道，研究组113例，对照组97例，米非司酮组有效性从74.2%上升至79.6%（RR 1.07（95%CI 0.92-1.25））。进一步的队列研究表明，与单用甲氨蝶呤对比，联合米非司酮治疗成功率更高。Wan等发表一项系统回顾，共纳入来自中国的36个研究，表明与单用甲氨蝶呤相比，甲氨蝶呤联合米非司酮在异位妊娠的初始治疗中更有效，尽管这些研究多为回顾性研究而质量级别较低。此外，米非司酮治疗非输卵管异位妊娠，如间质部妊娠或剖宫产瘢痕部位妊娠的报道越来越多。更为重要的是，在Rozenberg等的报道中指出，在血清孕酮≥10nmol/L的患者中加用米非司酮治疗效果更佳（83% vs 39%；RR 2.16 (95%CI 1.06-4.44)），而孕酮水平较低的患者中则无效。

潜在的生物学原理

一般认为，输卵管与子宫内膜具有相同的胚胎来源，且为子宫内膜的延续，因而同样具有孕激素受体。假设米非司酮作为流产药物用于输卵管妊娠中，就如同其在宫内妊娠的作用一样，均为通过与孕激素受体的结合，竞争性拮抗孕激素作用。孕激素在控制滋养细胞浸润和妊娠维持方面是必需的。基于此我们设想，由于胚胎种植部位异常，而不能维持的妊娠可以用米非司酮治疗。Rozenberg等早在20年前就得到了同样的假设，尽管我们注意到他们的试验因为未得到有差异性的结果而提前终止了。如前所述，他们的结果表明在基础孕酮水平较高的患者中米非司酮治疗是有效的，故而有必要对抗孕激素治疗重新评估。Rozenberg等认为，高基础孕酮水平与异位妊娠生长活跃相关。然而，并不是所有的研究都测定了血清孕酮。我们已知甲氨蝶呤对HCG较高的异位妊娠作用有限，而孕酮水平常随HCG水平而升高。包括甲氨蝶呤治疗失败率较高的患者在内，米非司酮可能对提高甲氨蝶呤疗效有辅助作用。此外，米非司酮具有溶黄体作用，在异位妊娠中，黄体仍有活性，促使包括孕酮在内的类固醇激素的分泌以维持妊娠。因此，我们假设米非司酮可以减少异位妊娠中黄体孕酮的产生。

结论与建议

米非司酮作为流产药物广泛应用于早期妊娠，其副作用少，费用低。我们认为，米非司酮在异位妊娠的药物治疗中起一定作用，无论其与甲氨蝶呤联合或在未破裂的输卵管妊娠中单独使用。在孕酮水平较高，甲氨蝶呤治疗失败率较高的患者中尤为有效。

现有的研究表明，与甲氨蝶呤联合，米非司酮可能对输卵管妊娠的治疗有益。然而这些研究结果必须谨慎解读，因为这些研究设计级别较低，且样本量较小。可以明确的是，需要大规模的多中心随机对照研究以解释这一问题。在这类研究中，米非司酮可以作为甲氨蝶呤的辅助治疗，或独立作为输卵管和非输卵管异位妊娠的治疗药物。我们注意到，美国FDA或英国BNF均未批准米非司酮用于异位妊娠的治疗。需要强调的是，我们认为目前尚无足够的证据支持米非司酮用于治疗异位妊娠，然而需要高质量的研究试验。鉴于最近得到的有关治疗异位妊娠的辅助用药疗效的结果均为阴性，提高当前输卵管妊娠非手术治疗有效性的需求尚未得到满足，我们建议重新考虑米非司酮的使用。

本文来源：

Julia Oltman, Sanjana Balachander, Ben W Mol, Andrea M F Woolner, Have we overlooked the role of mifepristone for the medical management of tubal ectopic pregnancy?, Human Reproduction, Volume 38, Issue 8, August 2023, Pages 1445–1448, https://doi.org/10.1093/humrep/dead116