C-MYC/GSPT1双靶降解剂GT19715，对急性髓系白血病和淋巴瘤有效

MYC基因是目前研究最多的一类核蛋白类癌基因，包括C-MYC、N-MYC、L-MYC和R-MYC 4种。C-MYC原癌基因是最常见的活化原癌基因之一，C-MYC参与调控的癌症占人类所患癌症的20%左右，受C-MYC原癌基因影响致死的癌症患者每年可达几十万。然而，由于直接靶向MYC蛋白的药物极难研发，MYC成为了臭名昭著的“不可成药”靶点之一。

近期，德克萨斯大学安德森癌症中心和Kintor Pharmaceutical Ltd在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia上以“C-MYC Targeting by Degradation: Novel Dual c-Myc/GSPT1 Degrader GT19715 Exerts Profound Cell Kill In Vitro and In Vivo in Acute Myeloid Leukemia and Lymphomas”简要介绍了其共同开发的新型C-MYC /GSPT1双靶点降解剂GT19715及其对急性髓系白血病和淋巴瘤的杀伤作用。

其开发了第一例c-Myc降解剂GT19630 (GT19715, GT19630的盐型)，并分别在无细胞、细胞内和动物体内进行了测试，实验结果显示GT19630在HL-60细胞中能有效降解c-Myc蛋白(DC50 = 1.5 nM)，其对HL-60细胞的抑制活性IC50为1.8 nM，蛋白质组学分析显示GT19630能够有效诱导GSPT1的降解。在MV4;11 ven-resistant细胞中，c-Myc和GSPT1蛋白水平异常高表达，与MV4;11 ven-sensitive细胞相比，其对GT19715表现出更强的敏感性。

在HL-60细胞的异种移植模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长。在AML PDX模型中，与对照药物相比，GT19715显著减少了人CD45+ AML细胞。GT19715在c-myc驱动的systemic Daudi leukemia/lymphoma模型中消除circulating blasts 并延长生存期，但GT19715诱导细胞杀伤与TP53状态无关。

由于该文以Abstracts发表，而该分子目前正在申请进行临床试验，所以其结构及相关测试数据目前暂未披露。但在前期的学术交流中，开拓药业披露了其相关的实验数据，从图一到图五看，其相关数据与文章中数据一致。

(数据来源：https://appod9zwjog4025.h5.xiaoeknow.com/v2/course/alive/l_6315a910e4b0c94264911de5?app_id=appOd9zwjoG4025&available=true&entry=2&entry_type=2002&scene=%E5%88%86%E4%BA%AB&share_scene=1&share_type=5&share_user_id=u_632bf4823025c_aKUsyaNNat&type=2)。

而在中国专利网上查询发现，开拓药业目前有多篇关于c-myc蛋白降解剂的专利已经公开，在2020年申请的专利中其报道了化合物A5和A13能够有效降解c-myc蛋白，有趣的是在该专利中我们也发现了连接CRBN的化合物A5，A54和A90，A91（红框），但在该专利中显示这4个化合物对HL60的抑制活性IC50在2-10 µM，而这4个化合物的降解活性未报道。

而在2021年申请的专利中其报道了化合物A102能够有效降解c-myc蛋白，有趣的是该化合物的结构与A90，A91极为相似。

参考文献及数据：

1.https://doi.org/10.1016/S2152-2650(22)01230-7

2.https://appod9zwjog4025.h5.xiaoeknow.com/v2/course/alive/l_6315a910e4b0c94264911de5?app_id=appOd9zwjoG4025&available=true&entry=2&entry_type=2002&scene=%E5%88%86%E4%BA%AB&share_scene=1&share_type=5&share_user_id=u_632bf4823025c_aKUsyaNNat&type=2

3.PCT/CN2020/100103