HBSN：下丘脑室旁核中的谷氨酸能神经元参与调节小鼠胰腺癌引起的内脏疼痛

疼痛是一种不愉快的感官和情感情感体验，与实际或潜在的组织损伤相关或类似。疼痛是一种具有适应性和保护性的主观体验，但它也会对身体功能、心理健康和社会功能产生不利影响。慢性疼痛，持续或复发超过3个月的疼痛，已被定义为一种单独的疾病。在欧洲和美国的发达国家，慢性疼痛的发病率已达到30%。

胰腺癌引起的慢性内脏疼痛也是诊所中常见的疼痛类型。腹痛在胰腺癌患者中很普遍，晚期疼痛的发病率高达90%。胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后不良，是全球第11大常见癌症。2015年，中国约有9万例胰腺癌新病例，排名世界第9。

胰腺癌引起的内脏疼痛不仅给社会和家庭造成了严重的经济负担，还严重影响了人们的生活质量。然而，胰腺癌内脏疼痛的中心机制仍不清楚，导致胰腺癌内脏疼痛没有具体而有效的治疗方法。因此，迫切需要探索胰腺癌内脏疼痛的神经机制。

内脏疼痛的中央回路机制仍不清楚。现有研究表明，不同的内脏疼痛信息可以传输到脊髓的灰质，然后投射到更高的中心神经核，如丘脑、孤立束核、副脑核、中脑输卵管灰质、前扣带皮层、边缘系统、基底核、杏仁核、下丘脑等。。胰腺癌内脏疼痛没有得到太多关注，只有少数研究表明它与外周传入神经浸润有关。然而，中央大脑区域接收伤害性信息的方式仍不清楚。人们发现，下丘脑室旁核（PVN）可以支配内分泌部分的胰腺β细胞，这表明PVN可能是中枢神经系统中支配胰腺的重要细胞核。

此外，PVN是下丘脑中重要的神经核，位于下丘脑-垂体-肾上腺轴的中心位置。我们之前发现，SK2抑制剂阿帕明或PKA激活剂8-Br-cAMP的PVN内给药可以抑制PVN神经元的活性，从而减少小鼠的内脏疼痛。这些报告表明，PVN可能是胰腺癌内脏疼痛中枢神经系统机制的重要核。

为了揭示PVN在胰腺癌内脏疼痛中的作用和神经生物学机制，2024年1月24日发表在Hepatobiliary Surgery and Nutrition的研究，将全面探索胰腺癌内脏疼痛的形态、行为、生理学和病理学，揭示PVN在胰腺癌内脏疼痛中的调节作用，并澄清PVN在胰腺癌内脏疼痛干预中的治疗作用。

同时，由于PVN是一个异质细胞核，包含各种类型的神经元，如GABA能（GABA）神经元、酪氨酸羟化酶（TH）神经元、谷氨酸能神经元（Glu）和促肾上皮质激素释放激素（CRH）神经元等，有必要使用神经元特异性实验技术来准确识别哪些类型的PVN神经元与胰腺癌内脏疼痛有关。

我们发现PVN中Glu的兴奋性增加，谷氨酸能神经元的特异性破坏和PVN中谷氨酸能神经元的化学遗传学抑制都缓解了胰腺癌引起的内脏疼痛。这些结果丰富并改善了胰腺内脏疼痛的调节理论，并为发现治疗胰腺疾病引起的内脏疼痛的有效靶点提供了新的想法。

本文通过胰腺注射mPAKPC-luc细胞，在C57BL/6N小鼠身上建立了胰腺癌内脏疼痛的小鼠模型。进行腹部机械性过敏和预兆评分来评估内脏疼痛；假性病毒（PRV）用于识别支配胰腺的大脑区域；使用c-fos联合标记方法来确定激活神经元的类型；体外电生理贴片夹技术用于记录特定神经元的电生理活性；钙成像技术用于确定特定神经元的钙活性；特定神经元破坏和化学遗传学方法用于探索特定神经元是否参与胰腺癌诱导的内脏疼痛。

研究结果显示，在下丘脑（PVN）的室副核中检测到注射到胰腺的PRV。免疫荧光染色表明，大多数c-fos与PVN中的谷氨酸能神经元共同标记。体外电生理结果表明，PVN中谷氨酸能神经元的发射频率增加。钙成像结果显示，PVN中谷氨酸能神经元的钙活性增强。谷氨酸能神经元的特异性破坏和PVN中谷氨酸能神经元的化学遗传学抑制都缓解了胰腺癌引起的内脏疼痛。

图1：化学遗传学抑制PVN中的谷氨酸能神经元，缓解了胰腺癌引起的内脏疼痛

综上所述，PVN与胰腺内脏疼痛有关，PVN中Glu的特定调节可以缓解胰腺内脏疼痛，为发现治疗胰腺内脏疼痛的有效目标提供了新的见解。

原始出处

Ji, N. N., Cao, S., Song, X. L., Pei, B., Jin, C. Y., Fan, B. F., ... & Xia, M. (2024). Glutamatergic neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus participate in the regulation of visceral pain induced by pancreatic cancer in mice. Hepatobiliary Surgery and Nutrition.