Cerebellin-2通过激活NF-κB/HIF-1α/Twist1通路促进缺氧性肺动脉高压大鼠的内皮-间质转化

研究目的：

内皮-间质转化（Endothelial-mesenchymal transition，EndMT）是一种细胞生物学过程，其中内皮细胞转化为具有间质细胞特征的细胞类型。正常情况下，内皮细胞具有血管壁的保护功能，但在某些病理状态下，如肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH），内皮细胞可能经历转化，失去其特有的功能，并具有间质细胞的特征。这种转化过程与血管重构、炎症反应和纤维化等疾病进展密切相关。内皮-间质转化涉及一系列分子和信号通路的调节，包括转录因子、细胞外基质成分和细胞间相互作用等。这一过程可导致内皮细胞形态的改变、细胞骨架重组以及转录因子和表型标记物的表达变化。内皮-间质转化在肺动脉高压等疾病中被认为是血管重构和纤维化的重要机制之一，对疾病的发展和进展起着重要作用。

最近的研究发现，在PH患者的肺组织中，Cerebellin-2（CBLN2）的表达显著增加，表明CBLN2可能与PH的发展密切相关。本研究旨在调查CBLN2在缺氧诱导的PH大鼠EndMT中的作用和潜在机制。

研究材料和方法：

构建缺氧诱导的PH大鼠模型或EndMT细胞模型，研究CBLN2在PH期间内皮间质转化过程中的作用。观察CBLN2 siRNA、KC7F2（HIF-1α抑制剂）和PDTC（NF-κB抑制剂）对缺氧诱导的EndMT的影响，评估CBLN2促进EndMT的潜在机制。

研究重要发现：

缺氧处理的大鼠右室收缩压和肺血管重塑指数显著增加。在PH大鼠的肺血管中可以观察到内皮细胞（CD31标记）向间质细胞（α-SMA标记）的转化，内膜中CBLN2的表达也显著上调。在缺氧诱导的人肺动脉内皮细胞（HPAECs）中，内皮细胞标记物如VE-cadherin和CD31的表达显著下调，而α-SMA和vimentin等间质样细胞标记物显著增加，同时CBLN2、p-p65、HIF-1α和Twist1的表达也增加；CBLN2 siRNA、PDTC和KC7F2能够抑制这些现象。

临床意义：

CBLN2可以通过激活NF-κB/HIF-1α/Twist1通路促进EndMT。因此，CBLN2可能是PH的新治疗靶点。

参考文献：

Wang EL, Zhang JJ, Luo FM, Fu MY, Li D, Peng J, Liu B. Cerebellin-2 promotes endothelial-mesenchymal transition in hypoxic pulmonary hypertension rats by activating NF-κB/HIF-1α/Twist1 pathway. Life Sci. 2023 Jun 22:121879. doi: 10.1016/j.lfs.2023.121879. Epub ahead of print. PMID: 37355224.