盘点：大肠癌前沿研究汇总
2016-09-22 MedSci MedSci原创
大肠癌（Colorectal cancer，CRC）成为了仅次于肺癌、肺癌和胃癌的全球第四大最致命的癌症，每年夺走近70万人的生命。大肠癌是一种十分常见的胃肠道癌症，近些年来，大肠癌的死亡率在中国位于癌症致死率的第三位，而且其发病率呈现逐年上升趋势。随着全球变得更为富有，越来越多的人转向西方饮食和生活方式，大肠癌的发病率有可能增加。【1】AIM：阿司匹林可预防心血管疾病和大肠癌，但究竟有无其他
大肠癌（Colorectal cancer，CRC）成为了仅次于肺癌、肺癌和胃癌的全球第四大最致命的癌症，每年夺走近70万人的生命。大肠癌是一种十分常见的胃肠道癌症，近些年来，大肠癌的死亡率在中国位于癌症致死率的第三位，而且其发病率呈现逐年上升趋势。随着全球变得更为富有，越来越多的人转向西方饮食和生活方式，大肠癌的发病率有可能增加。
【1】AIM：阿司匹林可预防心血管疾病和大肠癌，但究竟有无其他危害？
有证据表明，阿司匹林是一级预防心血管疾病（CVD）和结肠直肠癌（CRC）有效的药物，但是却增加了胃肠（GI）和脑出血的风险。
该研究的目标人群是年龄在40至79岁，10年CVD风险为20％或以下，并没有心血管疾病病史，无GI或脑出血升高的风险的男性和女性，并且禁忌使用阿司匹林。时间跨度为整个生命周期，20年以及10年。干预措施为服用低剂量的阿司匹林（≤100mg/d）。
这些结果对于出血性卒中和心血管疾病死亡的相对危险度是最敏感的，但受所有相关风险评估，基线GI出血发生率和病死率的影响，并且阿司匹林的使用与负效用相关。
该研究的限制性为年龄对于阿司匹林的效果影响是不确定的。对于卒中的益处也是保守估计的。消化道出血发病率和病死率也只能说明年龄和性别的原因。
在年轻的年龄（40〜69岁）和具有较高的心血管疾病风险的人中，终生服用阿司匹林用于一级预防具有最大的益处。（文章详见--AIM：阿司匹林可预防心血管疾病和大肠癌，但究竟有无其他危害？）
【2】CEBP：每天喝杯咖啡，降低大肠癌发病风险
在美国,结直肠癌位列最常见癌症种类第二名,仅次于皮肤癌。预计今年有95000多例结肠癌和39000多例直肠癌新发病例。 美国癌症协会指出，男性患结直肠癌的风险是1/21，女性为1/23。但根据这项最新的研究,研究人员指出，美国人最喜欢的饮料之一——咖啡可能对预防结直肠癌有保护作用。
在他们的研究中,Gruber博士及其同事对5145名结直肠癌患者和4097健康人进行了分析。所有的参与者都是结直肠癌的分子流行病学研究(MECC)的参与者。
研究人员发现,相比几乎不喝咖啡的民众而言，每天喝1-2杯咖啡（定义为适度饮用咖啡）的民众患结直肠癌的风险降低了26%，咖啡摄入量越多，民众患结直肠癌的风险越低。饮用咖啡2.5杯/天的民众患结直肠癌的风险降低50%。且研究人员发现，调整一些已知的结直肠癌风险因素后，该结论依旧存在。
Gruber博士指出，咖啡因似乎并不发挥着关键作用，那么，问题来了，哪种因素在咖啡预防结直肠癌这一过程中发挥作用？研究人员指出,咖啡因和茶多酚具有抗氧化性能,可以抑制结肠癌细胞的生长。此外,研究表明,黑色素可增强机体抗氧化损伤能力,预防癌症的发生。 （文章详见--CEBP：每天喝杯咖啡，降低大肠癌发病风险）
【3】Ann Intern Med：连续服用低剂量阿司匹林和NSAIDs均可降低大肠癌的风险
最近一项综合性研究的结论是，需要更多的研究以使用阿司匹林确定预防癌症的最佳方法。该研究的目的是评估低剂量阿司匹林或其它非甾体类抗炎药（NSAIDs）和结直肠癌风险的之间的关联。
共有10280例患者和102800名对照参与者，与曾经使用（≥2处方）低剂量阿司匹林和非阿司匹林的NSAIDs相关的大肠癌调整后的比值比（OR）分别是1.03（95％Cl，0.98〜1.09）和0.94（Cl，0.90〜0.98）。低剂量阿司匹林连续长期使用（≥5年）与大肠癌风险降低27％相关（OR，0.73[Cl，0.54〜0.99]），而长期累积使用的整体OR（连续或不连续）接近统一。非阿司匹林NSAIDs使用可以大幅度减少结直肠癌风险，特别是高环氧合酶-2选择性药剂的长期，高强度使用（平均限定日剂量≥0.3）（OR0.57[Cl，0.44〜0.74]）。
该研究的局限性在于数据不适用于那些通过柜台购买高剂量阿司匹林和低剂量的布洛芬或NSAIDs的剂量方案，而且作者无法通过一些风险因素调整做几个比较。
长期、连续服用低剂量阿司匹林和长期服用非阿司匹林的NSAIDs药物均可降低大肠癌的危险。连续使用低剂量阿司匹林的患者只占低剂量阿司匹林使用者很小的比例。（文章详见--Ann Intern Med：连续服用低剂量阿司匹林和NSAIDs均可降低大肠癌的风险）
【4】Cell Death&disease：大肠癌细胞坏死性药物疗法
最近，来自美国匹斯堡大学医学院的MF Brown等人在《nature cell death&disease》杂志发表了癌细胞坏死引发机制的研究结果。
首先，作者以人大肠癌细胞系HCT116为研究对象，人为敲除了细胞中的caspase 3蛋白。出人意料的是：敲除后的细胞系HCT116-/-对5-FU等癌症药物处理变得异常敏感（细胞生长受阻，细胞凋亡增多）。通过将肿瘤移植入小鼠体内，作者发现caspase 3敲除后的，在小鼠体内肿瘤耐药性相对于野生型（HCT116WT）下降明显。
作者通过生化检测的手段发现HCT116-/-细胞与HCT116WT细胞在5-FU刺激下均发生了明显的caspase 9与caspase 7的切割活化。这一结果说明DNA损伤引起的细胞凋亡并没有收到影响。此外， HCT116-/-细胞在受到刺激后还出现了非细胞凋亡的现象：HMGB1的释放。对于细胞凋亡进行染色分析，作者发现HCT116-/-细胞与HCT116WT细胞在5-FU刺激下均发生了一定比例的细胞凋亡（Annexin-5+）,而且这一亚群可以被pan-caspase 抑制剂Z-VAD完全抑制。然而，HCT116-/-细胞还有相当一部分细胞亚群是坏死状态（Annexin-5-/PI+），这在野生型细胞中并没有出现，而且这一部分细胞不能被Z-VAD所抑制。（文章详见--Cell Death&disease：大肠癌细胞坏死性药物疗法）
【5】Oncogene：大肠癌的新型治疗靶点——CD58
近日，来自浙江大学第二附属医院胃肠科的研究团队发现了一种新的大肠癌表面分子CD58，这个分子可以促进大肠癌肿瘤起始细胞的自我更新，此研究结果发表于3月19号的《Oncogene》杂志上
在这项研究中，研究人员首先利用无血清－低粘附系统获得了大肠癌肿瘤起始细胞。接着，他们利用cDNA基因芯片发现，这些细胞的CD58，CD44及CD163L显著升高。由于CD163L是单细胞／巨噬细胞特异的分子标记，所以研究人员将注意力集中在了CD58和CD44上。CD58 和CD44高表达细胞群普遍存在于大肠癌细胞系及病人样本中,这些细胞具有高度的自我更新能力,上皮向间质转化的能力及致癌能力。之后，研究人员发现，CD58通过激活Wnt通路，促进了大肠癌起始细胞的自我更新。降低CD58的表达，可以显著抑制细胞球的形成及肿瘤的生长。利用免疫沉淀及免疫印迹技术，研究人员发现，CD58通过降解Dkk3，从而激活了Wnt通路。
这项研究证实，CD58是一个新的大肠癌肿瘤起始细胞表面标记，它促进了这些细胞的自我更新，对肿瘤抑制药物有抵抗作用，例如，5-Fu和Oxaliplatin。CD58可以作为一个新的靶点来杀死及铲除大肠癌肿瘤起始细胞。（文章详见--Oncogene：大肠癌的新型治疗靶点——CD58）
【6】JAMA Inter Med：素食与降低大肠癌风险相关
肠癌在美国是第二大癌症死亡原因。虽然对其筛选已高度重视，但通过降低危险因素的一级防御仍然是一个重要的目标。饮食因素已经被认定为是大肠癌的重要因素，例如红肉可增加大肠癌的风险，而富含膳食纤维的食物可降低风险。
研究结果显示，在77659名研究参与者中，加州的罗马琳达大学的医学博士Michael J. Orlich和合作者确定了380例结肠癌患者和110例直肠癌患者。与非素食者相比，素食者的结肠癌和直肠癌风险降低了22%，结肠癌和直肠癌的风险分别降低了19%和29%。与非素食者相比，素食者的大肠癌风险降低了16%，奶蛋素食者（吃牛奶和鸡蛋）大肠癌风险降低了18%，吃乳制品和果蔬的大肠癌风险降低了43%，半素食者风险降低了8%。
“如果这是因果关系，他们对于大肠癌的初级预防很重要……证据表明，素食与降低大肠癌风险相关，也是减少肥胖、高血压、糖尿病和死亡的风险的潜在证据，所以应仔细考虑饮食选择，并给予饮食指导。”（文章详见--JAMA Inter Med：素食与降低大肠癌风险相关）
【7】BJC：新生物标志物助力检测大肠癌
研究已经发现了新的“生物标志物”，利用该生物标志物分子在肠道组织中的存在或不存在情况以及水平高低，可以检测到肿瘤细胞的发展。这一指标可以帮助在疾病早期阶段就检测出大肠癌，预测其严重程度，甚至提供新的治疗方法。
识别更敏感和特异的标记物，对于改善大肠癌早期诊断以及治疗策略是非常重要的。教授Serge Haan和Elisabeth Letellier博士研究小组研究了大肠癌各阶段患者和健康人。团队发现在癌前和癌变肠道细胞中某些蛋白质（特别是SOCS2和SOCS6）显著减少。
他们认为，尤其是SOCS2可能是一个非常敏感的，可用于大肠癌早期诊断的生物标记物。进一步分析还发现，这种蛋白质甚至可以早期预测癌症严重程度。
这些研究结果已经发表在英国著名杂志British Journal of Cancer上。但现在需要进一步努力，才能将这些研究结果运用到临床之中。（文章详见--BJC：新生物标志物助力检测大肠癌）
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