Nat Neurosci：浙江大学李晓明团队揭示恐惧和焦虑的新机制

与恐惧有关的疾病(例如，恐惧症和焦虑症)造成严重的公共卫生问题。迄今为止，对恐惧的神经基础的研究主要集中在杏仁核上。

2024年2月12日，浙江大学李晓明团队在Nature Neuroscience  在线发表题为“A molecularly defined amygdalaindependent tetra-synaptic forebrain-tohindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety”的研究论文，该研究确定了一种分子定义的杏仁核独立的四突触途径，用于雄性小鼠嗅觉诱发的先天恐惧和焦虑。

这一通路开始于嗅球二尖瓣细胞和簇状细胞的输入，然后连接到背脚皮层的锥体神经元，锥体神经元连接到外侧臂旁核上部表达胆囊收缩素(Cck⁺)的神经元，后者再投射到下丘脑副核表达速激素1 (Tac1⁺)的神经元。值得注意的是，已确定的途径与气味驱动的先天恐惧有关。这种途径的选择性激活会诱发先天恐惧，而其抑制作用则会抑制由气味驱动的先天恐惧。此外，该通路对于压力诱导的焦虑类行为是必要和充分的。这些发现揭示了一种前脑到后脑的神经基质，可以绕过杏仁核来处理由感觉引发的恐惧和焦虑。

恐惧相关障碍，如恐惧症和焦虑，是一个巨大的社会负担，因为它们的终生患病率很高，并导致生活质量下降。然而，这些疾病的病因和相关机制在很大程度上尚不清楚，治疗也有限。因此，了解恐惧的神经基础在临床上非常重要。目前流行的恐惧概念是，杏仁核在对不同感觉模式(包括嗅觉、视觉、听觉和伤害感受)的威胁做出反应时起着核心作用。然而，双侧杏仁核受损的人仍然会感到恐惧，这表明杏仁核可能不是恐惧的绝对需要。识别与恐惧和焦虑无关的杏仁核通路尚未得到解决。

嗅觉是啮齿动物在环境中生存的最重要的感官方式之一。嗅觉系统检测捕食者衍生的化学线索，这些线索发出危险信号并刺激快速的先天恐惧反应。气味驱动的先天恐惧对物种的延续至关重要，其神经通路是由基因决定的，并且是定型的。啮齿动物的数据表明，从主嗅球(MOB)到皮质(CoA)和内侧杏仁核(MeA)的投射介导了气味驱动的先天恐惧。然而，CoA或MeA的沉默或抑制只能部分抑制与先天恐惧相关的某些行为，这表明嗅觉诱发的先天恐惧存在其他神经基质。

文章模式图（图源自Nature Neuroscience ）

已发表的关于气味驱动的先天恐惧的研究主要集中在两个节点之间的投影；在全脑范围内，多个节点的细胞类型特异性连接以及嗅觉系统如何将鼻子检测到的捕食者信号传递到自主神经和运动前输出区域，目前还不太清楚。脚背侧皮层(DP)调节棕色脂肪组织对社会失败压力的产热和热反应。然而，DP是否在气味驱动的先天恐惧中起作用，如果是的话，通过哪种途径和基因指定的细胞类型，在很大程度上是未知的。

该研究描述了先天恐惧和焦虑的一个分子定义的前脑-后脑四突触通路。这种与杏仁核无关的途径的发现可能为气味介导的治疗方法开辟新的途径，从而有效地治疗焦虑症和恐惧症。因此，这一途径的激活足以诱导焦虑样行为，其抑制可以改善焦虑，揭示了外部恐惧相关信号最终如何转化为内部焦虑状态。

浙江大学李晓明教授为该研究成果的通讯作者，医学院附属精神卫生中心特聘研究员王浩博士为论文的第一作者，博士后王勤、博士生崔刘哲、冯筱扬为论文的共同一作。北京生命科学研究所曹鹏研究员为该研究提供了大力的帮助和支持。浙江大学医学院黄慧倩、曹淑霞和连虹老师，董平博士和博士生谭立恒、林琳也为该研究做出了重要贡献。该研究受到国家科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金等资助，得到南京脑观象台微型化双光子显微成像技术的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01562-7